Resmetirom migliora significativamente la funzionalità epatica, i biomarcatori e la qualità di vita nei pazienti con cirrosi compensata associata a MASH

Sono stati presentati durante il congresso annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) – The Liver Meeting 2025 nuovi importanti dati sull’efficacia di resmetirom nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).

I risultati provengono dal braccio dedicato ai pazienti con cirrosi compensata associata a MASH (F4c) dello studio di fase 3 MAESTRO-NAFLD-1, uno dei più ampi e articolati mai condotti su questa popolazione. I dati, raccolti su due anni di trattamento, hanno evidenziato miglioramenti significativi in numerosi parametri non invasivi di imaging e in biomarcatori di fibrosi, oltre a una riduzione dei fattori di rischio associati all’ipertensione portale clinicamente significativa.

Un nuovo orizzonte terapeutico nella MASH avanzata

La MASH, precedentemente nota come NASH, rappresenta oggi una delle principali cause di malattia epatica cronica, in costante crescita a livello globale. Nei pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi compensata, la prognosi è particolarmente severa: il rischio di mortalità epatica è 42 volte superiore rispetto a quello della popolazione generale. Nonostante l’impatto clinico e sociale di questa condizione, finora non esistevano terapie approvate in grado di modificare in modo significativo la progressione della malattia.

In questo contesto resmetirom si distingue come il primo farmaco orale, diretto al fegato, capace di agire sui meccanismi molecolari alla base della MASH. Si tratta di un agonista selettivo del recettore beta dell’ormone tiroideo (THR-β), progettato per migliorare il metabolismo lipidico e ridurre il grasso intraepatico, la fibrosi e l’infiammazione epatica, principali responsabili del danno progressivo.

Evidenze cliniche: miglioramenti nei parametri epatici e sistemici

Nell’analisi presentata all’AASLD, che includeva 122 pazienti (di cui 113 hanno completato due anni di trattamento), resmetirom ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto ai valori basali in una serie di parametri chiave. Tra questi la rigidità epatica, valutata mediante elastografia a vibrazione controllata (VCTE), si è ridotta in media di -7,9 kPa nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 100.000/µL e di -6,4 kPa nei pazienti con valori superiori.

Anche i biomarcatori di fibrosi e di danno epatico, tra cui CK-18, PRO-C3, adiponectina, ALT e GGT, hanno mostrato un netto miglioramento, accompagnato da un effetto favorevole sui lipidi aterogenici e sulle lipoproteine plasmatiche. In particolare, il miglioramento dei punteggi di rischio Baveno per l’ipertensione portale clinicamente significativa (CSPH) ha confermato l’impatto positivo del trattamento sulla circolazione portale e sulla funzionalità epatica globale.

Al baseline, il 50% dei pazienti con piastrine <100.000/µL soddisfaceva i criteri Baveno per CSPH, il 43% per CSPH probabile e il 7% per nessuna CSPH. Dopo due anni di terapia, la distribuzione si è invertita: solo il 35% manteneva una CSPH confermata, il 26% rientrava nella categoria probabile e il 39% mostrava un rischio assente o basso. Due terzi dei pazienti hanno dunque evidenziato un miglioramento dei punteggi di rischio Baveno al secondo anno, indipendentemente dalla conta piastrinica.

L’importanza della continuità terapeutica

Un aspetto rilevante emerso dallo studio riguarda l’interruzione temporanea del trattamento, mediamente di 77 giorni tra il primo e il secondo anno. Questa pausa ha comportato una attenuazione transitoria dei benefici, che tuttavia si è invertita con la ripresa della terapia, evidenziando la necessità di una somministrazione continuativa per mantenere la risposta clinica e prevenire la progressione della malattia.

Il professor Naim Alkhouri, Chief Academic Officer del Summit Clinical Research e Direttore del Programma sulle malattie epatiche steatosiche del Clinical Research Institute of Ohio, ha commentato: “I pazienti con piastrine <100.000/µL sono spesso esclusi da altri trial clinici sulla cirrosi MASH. Questi dati forniscono un’osservazione unica su una popolazione fragile, a rischio imminente di scompenso epatico. I miglioramenti osservati anche in presenza di una breve interruzione terapeutica dimostrano la robustezza dell’effetto di resmetirom e sostengono ulteriormente la prosecuzione del programma MAESTRO-NASH OUTCOMES.”

Benefici sulla qualità di vita

Oltre ai parametri clinici, il farmaco ha mostrato importanti benefici sulla qualità di vita correlata alla salute nei pazienti con e senza cirrosi. Nella metanalisi dei dati provenienti dal programma MAESTRO, che ha coinvolto 1.323 pazienti, il trattamento ha determinato miglioramenti significativi e duraturi in diversi domini del Liver Disease Quality of Life (LDQOL) e del Chronic Liver Disease Questionnaire-NASH (CLDQ-NASH), strumenti che valutano la fatica, il benessere emotivo, i sintomi addominali e il distress psicologico.

Nei pazienti con MASH non cirrotica (n=1.143), resmetirom ha ridotto i sintomi addominali, migliorato i punteggi di preoccupazione e distress, e attenuato il declino della funzione fisica ed emotiva rispetto al placebo. Nei pazienti con cirrosi compensata (n=180), già alla 24ª settimana di trattamento si è osservato un miglioramento significativo di ansia e distress correlato alla salute, mantenuto fino al secondo anno di terapia.

Sicurezza e tollerabilità

Il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole anche in questa popolazione ad alto rischio. Gli eventi avversi sono stati generalmente lievi e transitori, con un basso tasso di interruzioni del trattamento. Non sono emerse alterazioni della densità minerale ossea né un incremento del rischio di fratture nel corso dei due anni di osservazione.



Un nuovo standard terapeutico nella MASH

Resmetirom è il primo e unico farmaco approvato negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento della MASH non cirrotica con fibrosi moderata o avanzata (stadi F2-F3), in combinazione con dieta ed esercizio fisico. L’approvazione è avvenuta tramite procedura accelerata, basata su evidenze di miglioramento della fibrosi e risoluzione della MASH; la conferma definitiva dell’efficacia clinica sarà validata dagli studi in corso.

Prospettive future

La MASH è oggi la principale causa di trapianto di fegato nelle donne e la seconda causa complessiva negli Stati Uniti, oltre a rappresentare l’indicazione in più rapida crescita in Europa. Con l’aumento della consapevolezza e della diagnosi, il numero di pazienti con fibrosi moderata-avanzata o cirrosi compensata (F2–F4c) è destinato a crescere in modo significativo.

In questo scenario, resmetirom è una terapia importante non solo per il trattamento nel breve periodo, ma anche per la gestione a lungo termine della MASH, contribuendo a ridurre la necessità di trapianti e la mortalità correlata alla malattia epatica.

Fonte: pharmastar.it