Immunoterapia oncologica: l’appropriatezza passa (anche) dal controllo degli effetti collaterali

Ormai da quasi dieci anni, non c’è settimana che trascorra senza una notizia che rimarchi l’impatto che l’immunoterapia sta determinando nella cura di oltre una dozzina di tumori. L’approccio che punta a cronicizzare – e in alcuni casi guarire – diverse forme di cancro ha modificato in maniera radicale il panorama delle cure oncologiche.

A confermarlo, al di là dell’assegnazione del premio Nobel per la Medicina 2018 agli scienziati James Allison e Tasuku Honjo “per la loro scoperta della terapia del cancro mediante l’inibizione della regolazione immunitaria negativa”, la progressiva crescita dei tassi di sopravvivenza di malattie che prima dell’avvento dell’immunoterapia potevano contare su poche soluzioni efficaci.

Una rivoluzione epocale ancora in fieri, come dimostra la progressiva espansione degli studi clinici, con l’obiettivo di accrescere sempre di più l’impatto di quella che gli esperti considerano una rivoluzione epocale. Ma in un panorama sempre più complesso, ad assumere maggiore rilievo è anche la conoscenza e la gestione degli effetti collaterali determinati da queste cure.

Problematiche che – a detta dei maggiori esperti – quasi mai vanno a inficiare il beneficio terapeutico. Ma la cui conoscenza necessita di una maggiore diffusione, per evitare che una terapia sistemica oggi di fatto disponibile in tutte le struttura di oncologia italiane venga gestita in maniera diversa in base all’esperienza del centro di cura. Con inevitabili ricadute sull’esito per i pazienti.

Cresce il numero di pazienti idonei all’immunoterapia

Secondo uno studio pubblicato poche settimane fa sull’International journal of cancer, i pazienti potenzialmente idonei al trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari sono passati dall’1,54 al 56,55 per cento in poco più di un decennio. Seppur a velocità inferiore, nello stesso arco temporale è cresciuta anche la quota di pazienti che hanno risposto alla terapia: erano lo 0,14 per cento nel 2011, sono stati più di 1 su 5 (20,13 per cento) nel 2023.

Un trend analogo – sebbene con numeri inferiori – è stato rilevato per la prima volta lo scorso anno anche in Italia. Un’indagine condotta dagli epidemiologi del Registro tumori dell’Emilia Romagna e pubblicata su Tumori journal ha registrato che la quota di pazienti candidabili all’immunoterapia nel 2020 lungo la Penisola era pari al 46 per cento.

Un dato pressoché sovrapponibile a quelli documentati negli Stati Uniti come in Cina e oggi – alla luce delle nuove indicazioni d’uso rese disponibili negli ultimi quattro anni, con la progressiva anticipazione del ricorso all’immunoterapia: dai setting metastatici a quelli adiuvanti e neoadiuvanti – sicuramente cresciuto. Partendo da questo campione, i ricercatori italiani hanno stimato che quasi 1 paziente su 2 è destinato a rispondere al trattamento.

Un dato più significativo di quello giunto dall’altra sponda dell’Atlantico – i risultati migliori hanno riguardato il tumore del polmone non a piccole cellule, il microcitoma, l’epatocarcinoma, l’adenocarcinoma gastrico e il carcinoma a cellule renali – che è l’essenza del crescente ricorso all’immunoterapia. A testimoniarlo, anche la crescita della dose giornaliera nel nostro Paese: passata da 3,4 (2020) a 6,5 milioni (2021), secondo le cifre riportate dall’Osservatorio sull’impiego dei medicinali (Aifa) già nel rapporto relativo a quattro anni fa.

Cure sempre più efficaci (ma complesse)

Queste premesse giustificano tanto l’interesse delle aziende a sviluppare nuovi farmaci in grado di azionare il sistema immunitario contro le diverse neoplasie quanto la sensibilità dei clinici a offrire soluzioni prive di alternative di analoga efficacia.

La complessità nella gestione di questi farmaci non risiede però soltanto nel capire quali pazienti risponderanno o meno e come potenziare l’efficacia tra coloro che non riescono a trarre il beneficio auspicato. L’innovatività dell’approccio terapeutico si rileva pure nella necessità di gestire gli effetti collaterali: meno frequenti e severi rispetto a quelli della chemioterapia, ma rilevabili in una quota spesso superiore alla metà dei pazienti.

L’articolazione del sistema immunitario fa sì infatti che l’altra faccia della medaglia possa comparire a livello di qualsiasi organo o apparato. Tuttavia, come ricorda l’American society of clinical oncology (Asco) nelle ultime linee guida sulla gestione degli eventi avversi relati all’immunoterapia, “le tossicità si rilevano soprattutto a livello gastrointestinale, dermatologico, epatico, polmonare e del sistema endocrino”. E, di norma, “variano in base alla classe e alla dose di farmaco somministrata, al tipo di cancro e a fattori correlati ai pazienti”.

Quanto ai tempi, sono stati descritti esordi variabili per le diverse tossicità: dall’insorgenza entro pochi giorni a quella ritardata di quasi sette mesi rispetto all’inizio del trattamento, con una mediana quantificata dalla comunità scientifica italiana in circa quaranta giorni.

Anti CTLA-4: una terapia (spesso) salvavita, ma da gestire

La crescente complessità nella gestione dell’immunoterapia è un tema di cui gli specialisti – sulla base dell’esperienza clinica, che in questo caso sta dimostrando tutto il suo valore rispetto alle informazioni rese disponibili dagli studi registrativi – dibattono almeno da cinque anni.

A spulciare nella letteratura scientifica, però, è negli ultimi dodici mesi che il confronto si è fatto particolarmente vivace. In un editoriale pubblicato un fa, prendendo spunto dalle conclusioni di una serie di studi condotti su pazienti con melanoma metastatico e mieloma multiplo, il comitato editoriale di The Lancet oncology si era sbilanciato, parlando della “necessità di bilanciare i rischi e i benefici, soprattutto nel contesto delle cure di fine vita”.

Il rischio, in questi casi, è quello di “essere poco cauti nell’uso dell’immunoterapia in pazienti con un’idoneità al trattamento al limite”: con la potenziale conseguenza di incrementare la platea degli idonei, ma senza incidere in termini di sopravvivenza.

“In generale – spiega Michele Maio, direttore del centro di immunoncologia dell’azienda ospedaliero-universitaria senese – è il trattamento con gli agenti anti-CTLA-4 a determinare con maggiore frequenza l’insorgenza di effetti collaterali. L’unico farmaco appartenente a questa categoria attualmente disponibile è l’ipilimumab. Stiamo parlando della molecola che ha segnato l’esordio dell’immunoterapia nella pratica clinica, partendo dal trattamento del melanoma metastatico. E che, in combinazione con gli altri inibitori dei checkpoint immunitari, garantisce la maggiore efficacia. Essere consapevoli della possibile insorgenza di effetti collaterali è necessario, così come fondamentale è il loro riconoscimento precoce. Ma non per queste ragioni occorre rinunciare a una cura che si ritiene efficace”.

Attenzione soprattutto alle complicanze endocrinologiche

La comunità oncologica è consapevole della laboriosità – destinata a crescere in maniera ulteriore nei numeri e nell’eterogeneità delle manifestazioni, sulla scia del trend di utilizzo degli inibitori dei checkpoint immunitari – delle manifestazioni collaterali ai trattamenti immunoterapici.

“Su questo punto, non ci sono dubbi – chiarisce l’esperto, ordinario di oncologia medica all’Università di Siena –. La valutazione del paziente sottoposto a immunoterapia non può essere più esclusivamente di competenza dell’oncologo. Una adeguata gestione multidisciplinare deve prevedere il coinvolgimento di diversi specialisti”.

In primis, l’endocrinologo: complice la scelta di puntare sull’azione dei linfociti T, l’incidenza di tossicità a livello tiroideo e ipofisario è cresciuta in maniera significativa, dall’uso degli interferoni all’avvento degli inibitori dei checkpoint immunitari. Attenzione va posta pure ai surreni e alla possibile insorgenza di diabete insulino-dipendente: condizioni più rare e comunque reversibili, a patto di un adeguato bilanciamento tra attivazione e soppressione del sistema immunitario. “Il consiglio – dichiara Alfredo Pontecorvi, direttore dell’unità operativa complessa di medicina interna, endocrinologia e diabetologia dell’Irccs Fondazione Policlinico Gemelli di Roma – è di richiedere esami endocrinologici completi prima di avviare l’immunoterapia”: come la misurazione della glicemia e degli elettroliti e il dosaggio di una serie di ormoni (Tsh, fT3, fT4, Acth, cortisolo, Fsh, Lh, prolattina, Igf-1, testosterone o estradiolo).

“Durante il trattamento, i tempi per ripeterli andranno pianificati in base al rischio individuale di sviluppare tossicità endocrinologiche: soprattutto nei primi mesi di cura e nei pazienti con precedenti patologie tiroidee o autoimmuni. Prima di ogni ciclo di immunoterapia, inoltre, consigliamo a ogni paziente di indagare l’insorgenza di sintomi riconducibili a disfunzioni endocrinologiche e di eseguire esami ormonali per rivalutare la funzionalità tiroidea e surrenalica”.

Indicazioni per una gestione multidisciplinare delle tossicità

Come chiariscono anche le linee guida redatte dall’Associazione italiana oncologia medica (Aiom) con diverse società scientifiche per supportare i clinici nella gestione degli effetti collaterali determinati dall’immunoterapia, la peculiare azione sistemica di questi farmaci fa sì che a essere chiamati in causa possano essere anche altri camici bianchi: dal cardiologo (miocardite e pericardite) al reumatologo (artropatia infiammatoria, vasculite, sindrome “polymyalgia-like”, riacutizzazioni di malattie preesistenti), dal dermatologo (rash maculo-papulare e lichenoide, psoriasi, alopecia areata, prurito, vitiligine) al neurologo e al neuroradiologo (mielite, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, neuropatia periferica), dall’oculista (uveite, neuroretinite, vasculiti retiniche) al gastroenterologo (diarrea, colite, epatite, pancreatite) all’ematologo (anemia emolitica, trombocitopenia immunomediata).

Un autentico esempio di presa in carico multidisciplinare, che “ove presente, è nata in maniera spontanea e non strutturata – afferma Maio –. Parliamo di colleghi che portano avanti le rispettive attività nei loro reparti, ma che hanno sviluppato delle competenze specifiche per lavorare gomito a gomito con gli oncologi”.

Modelli in via di definizione, non presenti però in tutti i centri di cura. “Siamo nella seconda fase dell’immunoterapia – ragiona l’esperto –. Oggi si tende sempre più a combinare diversi inibitori dei checkpoint immunitari, così come sempre più diffuso è il ricorso ad altre forme di immunoterapia: dagli anticorpi bispecifici all’uso dei linfociti infiltranti il tumore. Una simile evoluzione richiede un’adeguata gestione degli effetti collaterali delle cure oncologiche. La priorità, in questi pazienti, è il controllo della malattia. Motivo per cui le terapie non andrebbero sospese anzitempo, bensì preservate finché possibile: con un’adeguata gestione delle reazioni avverse”.

Quale durata per l’immunoterapia?

L’equilibrio è da trovare tra benefici plausibili e rischi evitabili. Fino a quando occorre spingersi con la cura e quando invece è possibile ridurne il carico, per ritrovare un equilibrio tra l’efficacia della terapia e il benessere complessivo del paziente?

Una risposta valida per tutti i pazienti non c’è. Ma la pratica clinica sta andando a supporto dei dati estratti dagli studi clinici registrativi che hanno portato prima all’approvazione di questi farmaci (quasi sempre a seguito di trattamenti di durata non superiore a due anni) e poi (in molti casi) alle successive estensioni d’uso. “Quasi tutti gli inibitori dei checkpoint sono arrivati sul mercato con un’indicazione all’uso nei pazienti con una malattia metastatica, fino all’eventuale progressione: per questo oggi ne abbiamo diversi in trattamento anche da cinque anni”, precisa Massimo Di Maio, direttore dell’oncologia medica universitaria dell’aziende ospedaliero universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino.

A oggi – per ragioni etiche – è stato impossibile derogare da questa indicazione. Ma la progressiva estensione d’uso nei setting neoadiuvante e adiuvante potrebbe determinare un aggiornamento delle indicazioni. “Soprattutto nel trattamento del melanoma e del tumore del polmone, cominciamo a registrare dati che porterebbero a considerare ragionevole un periodo di sospensione del trattamento per permettere al corpo di riprendere le forze e gestire meglio gli effetti collaterali o per far fronte a esigenze personali”, è il pensiero dello specialista, presidente eletto dell’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom).

Nel mondo anglosassone, si parla di drug holiday: il tema è stato discusso durante l’ultimo congresso dell’American society of clinical oncology (Asco), tenendo conto anche delle ripercussioni economiche legate a trattamenti lunghi e costosi (pembrolizumab è da anni il farmaco più remunerativo).

“Rispetto alle target therapy, il principio di funzionamento degli immunoterapici lascia immaginare che in alcuni casi si possa prescindere dalla continuità del trattamento”, tenendo conto della risposta del singolo paziente e della frequenza nella comparsa di eventi avversi.

“Sebbene ci sia un interesse crescente, i dati a disposizione sono pochi. I quesiti aperti sono tanti e servono studi scientifici rigorosi per poter prendere decisioni sicure. L’individuazione di fattori predittivi della risposta al trattamento e una efficace rilevazione del Dna circolante ci permetteranno di personalizzare la cura e di essere più accurati anche nella sua limitazione, quando possibile”.

Fonte aboutpharma.com