Epatite D, tre anni di bulevirtide: la terapia mantiene l'efficacia e apre la sfida di capire quando si può sospendere

Tre anni di trattamento con bulevirtide confermano efficacia e buona tollerabilità nella più grave forma di epatite virale cronica. I risultati finali dello studio di fase III MYR301, pubblicati sul Journal of Hepatology, mostrano che la risposta continua a consolidarsi con il prolungamento della terapia. Dopo la sospensione, tuttavia, molti pazienti vanno incontro a rebound virale. Un dato emerge come possibile chiave per il futuro: più a lungo l’HDV RNA resta non rilevabile durante il trattamento, maggiore appare la probabilità che la soppressione persista anche senza farmaco. Lo studio ha visto il coinvolgimento anche di esperti italiani tra cui il prof. Pietro Lampertico, professore ordinario di Gastroenterologia, direttore della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Università di Milano.

Dall’emergenza terapeutica a tre anni di trattamento: cosa mostra MYR301

L’epatite cronica D rappresenta una delle forme più aggressive di epatite virale. L’infezione da HDV interessa, secondo le stime riportate nello studio, tra 9 e 19 milioni di persone nel mondo e ha una caratteristica biologica peculiare: il virus D è un virus a RNA “difettivo”, incapace di completare autonomamente il proprio ciclo e dipendente dall’antigene di superficie del virus dell’epatite B, HBsAg. La coinfezione HDV/HBV è associata a una progressione più rapida verso la cirrosi, a un rischio di carcinoma epatocellulare fino a tre volte superiore rispetto alla monoinfezione da HBV e, secondo i dati richiamati dagli autori, a una mortalità superiore al 35% nell’arco di dieci anni.

È in questo scenario che si colloca bulevirtide, un inibitore dell’ingresso virale “first-in-class”. Si tratta di un lipopeptide di 47 aminoacidi che si lega al cotrasportatore sodio-taurocolato NTCP, utilizzato da HBV e HDV per entrare negli epatociti, impedendo così l’ingresso dell’HDV nelle cellule epatiche. I risultati intermedi dello studio MYR301 avevano già documentato efficacia e tollerabilità della monoterapia con bulevirtide a 48 settimane e un ulteriore miglioramento delle risposte prolungando il trattamento fino a 96 settimane. Restava però una domanda decisiva: cosa succede continuando la terapia ancora più a lungo e, soprattutto, cosa accade una volta interrotto il farmaco?

A questa domanda risponde l’analisi finale dello studio randomizzato di fase III MYR301, firmata tra gli altri da Pietro Lampertico, Maurizia Rossana Brunetto e Heiner Wedemeyer. Lo studio ha coinvolto 150 pazienti con epatite cronica D compensata. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere immediatamente bulevirtide 2 mg al giorno per 144 settimane, bulevirtide 10 mg al giorno per lo stesso periodo oppure, nel terzo gruppo, ad attendere 48 settimane prima di iniziare 10 mg al giorno per 96 settimane. Alla conclusione del trattamento tutti i pazienti sono entrati in una fase di follow-up senza terapia della durata prevista di altre 96 settimane, cioè quasi due anni.

L’interesse dell’analisi va quindi ben oltre la semplice conferma dell’efficacia. Per la prima volta lo studio permette di osservare in maniera strutturata che cosa accade dopo due o tre anni di monoterapia e per un periodo altrettanto lungo dopo la sua interruzione. È proprio il confronto fra queste due fasi — “on treatment” e “off treatment” — a fornire alcune delle indicazioni clinicamente più interessanti.

La risposta si consolida nel tempo: HDV RNA non rilevabile fino al 52%

Il primo messaggio dei risultati è netto: prolungare il trattamento non determina un esaurimento dell’effetto di bulevirtide. Al contrario, l’efficacia osservata a 96 settimane viene mantenuta fino alla settimana 144 e, per alcuni parametri, continua a migliorare durante il terzo anno. Gli stessi autori sottolineano inoltre che pazienti con una risposta virologica inizialmente subottimale possono beneficiare della prosecuzione: una parte rilevante raggiunge infatti la risposta solo con un trattamento più lungo.

Alla fine della terapia, la risposta virologica — definita come HDV RNA non rilevabile oppure come una riduzione superiore a 2 log10 IU/ml rispetto al basale — raggiunge il 73% nel gruppo trattato con 2 mg, il 76% nel gruppo 10 mg e il 92% nel gruppo che aveva iniziato successivamente 10 mg. La normalizzazione delle ALT si attesta rispettivamente al 59%, 60% e 58%, mentre la risposta combinata, che associa beneficio virologico e normalizzazione biochimica, raggiunge il 57%, 54% e 56%.

Particolarmente significativo è il dato sull’HDV RNA completamente non rilevabile. Alla fine del trattamento questa condizione riguarda il 29% dei pazienti trattati con 2 mg, il 50% di quelli trattati con 10 mg per 144 settimane e il 52% del gruppo sottoposto a 10 mg per 96 settimane. Il grafico di efficacia riportato nell’articolo mostra visivamente una crescita progressiva della quota di pazienti con HDV RNA non rilevabile durante il trattamento, accanto alla risposta biochimica e virologica. È un elemento importante perché indica che il tempo di terapia può essere parte integrante del risultato: una risposta incompleta nelle prime fasi non equivale necessariamente a un fallimento definitivo.

Il beneficio non riguarda esclusivamente i marcatori virologici e biochimici. Durante il trattamento si osservano riduzioni della rigidità epatica in tutti i gruppi, particolarmente marcate nei pazienti con cirrosi. Gli autori segnalano inoltre un solo evento clinico correlato al fegato durante i tre anni di terapia, un dato coerente, secondo la discussione dello studio, con quanto osservato nelle esperienze real-world citate dagli stessi ricercatori.

Il quadro dell’HBsAg è invece molto diverso. I suoi livelli cambiano poco durante e dopo il trattamento e la perdita dell’HBsAg rimane rara: viene documentata complessivamente in quattro pazienti. In tutti e quattro i casi, tuttavia, la perdita risulta mantenuta fino alla settimana 96 di follow-up e associata a HDV RNA non rilevabile.

Sul versante della tollerabilità, l’esperienza durante la terapia appare rassicurante. L’aderenza supera il 93% nei diversi gruppi e la maggior parte degli eventi avversi è di intensità lieve o moderata. Non si registrano interruzioni del farmaco dovute a eventi avversi, né eventi avversi gravi o decessi attribuiti a bulevirtide fino alla fine del trattamento. L’aumento dose-dipendente dei sali biliari totali, un effetto già noto del meccanismo farmacologico, non risulta associato nello studio a sintomi come il prurito.

Il vero banco di prova arriva dopo la sospensione

È dopo l’interruzione della terapia che lo scenario cambia sensibilmente. A 96 settimane dalla fine del trattamento, le percentuali di risposta virologica scendono al 33%, 30% e 32% nei tre gruppi. La risposta combinata si riduce al 24% in tutti i bracci e l’HDV RNA resta non rilevabile rispettivamente nel 20%, 22% e 20% dei pazienti. Il risultato, dunque, evidenzia una distinzione essenziale: controllare efficacemente l’HDV mentre bulevirtide viene somministrata non significa necessariamente aver ottenuto una soppressione destinata a persistere dopo la sospensione.

Lo studio offre però un secondo dato, probabilmente uno dei più rilevanti dell’intera analisi. Dei 65 pazienti con HDV RNA non rilevabile alla fine della terapia, 64 disponevano di almeno un dato di follow-up e 23, pari al 36%, hanno mantenuto la non rilevabilità in maniera sostenuta dopo l’interruzione. La maggior parte delle recidive, il 93% — 38 casi su 41 — si è verificata entro le prime 24 settimane. Tra la settimana 48 e la settimana 96 del follow-up non sono invece state osservate nuove recidive nel campione disponibile.

Ma è analizzando la storia virologica dei singoli pazienti che emerge il dato più interessante. La probabilità di mantenere la soppressione dopo la sospensione è fortemente associata alla durata del periodo nel quale l’HDV RNA era già rimasto continuativamente non rilevabile prima della fine della terapia.

Tra i pazienti con meno di 48 settimane consecutive di HDV RNA non rilevabile prima dello stop, soltanto 3 su 32, il 9%, mantengono la non rilevabilità durante il follow-up. La percentuale sale al 50%, 11 pazienti su 22, quando la soppressione continuativa era durata da almeno 48 a meno di 96 settimane. Nei pazienti che avevano invece accumulato almeno 96 settimane di HDV RNA continuativamente non rilevabile, la soppressione post-trattamento viene mantenuta in 9 casi su 10, pari al 90%. È proprio questa progressione — 9%, 50%, 90% — che il graphical abstract dell’articolo mette in primo piano.

Nell’analisi univariata risultavano associati alla persistenza della risposta anche bassi livelli basali di HDV RNA e HBsAg e il raggiungimento precoce della non rilevabilità. Nell’ analisi multivariata, però, è la durata della non rilevabilità continuativa dell’HDV RNA durante il trattamento a emergere come fattore predittivo.

Questo elemento sposta la prospettiva clinica. La domanda potrebbe non essere semplicemente se un paziente abbia raggiunto o meno un HDV RNA non rilevabile in un determinato momento, ma da quanto tempo abbia raggiunto e mantenuto quella condizione. Gli autori avanzano infatti l’ipotesi che, in una parte dei pazienti con soppressione virologica mantenuta per oltre due anni, possa essere possibile valutare la sospensione della terapia, anche senza perdita dell’HBsAg. Allo stesso tempo precisano che il dato necessita di ulteriori conferme e che, per la maggior parte dei pazienti, la prosecuzione di bulevirtide rimane associata al mantenimento del beneficio virologico e biochimico.

Un’altra osservazione rafforza la differenza tra semplice riduzione della viremia e soppressione completa: quasi tutti i pazienti che alla fine del trattamento presentavano HDV RNA sotto il limite di quantificazione ma con target ancora rilevabile hanno mostrato successivamente un incremento della viremia. In altre parole, una viremia molto bassa non sembra equivalere, ai fini della durata della risposta dopo lo stop, a una vera non rilevabilità dell’HDV RNA.

Dopo lo stop serve cautela: rebound e riacutizzazioni epatiche

La sospensione non pone soltanto il problema della perdita della risposta virologica. Il rebound dell’HDV può accompagnarsi a una riattivazione dell’attività infiammatoria epatica. Nel periodo post-trattamento, 57 pazienti su 140, pari al 41%, hanno presentato incrementi delle ALT superiori a cinque volte il limite superiore della norma; 14 su 140, il 10%, hanno superato dieci volte il limite. La maggior parte di questi aumenti è comparsa entro le prime 24 settimane, spesso in maniera asintomatica, ed è risultata associata al rebound dell’HDV.

Venti pazienti hanno inoltre manifestato eventi avversi epatici gravi durante il periodo successivo alla terapia. Nell’85% dei casi, 17 su 20, questi eventi si sono risolti; 16 dei pazienti interessati hanno ripreso bulevirtide e quattro sono stati ricoverati.

Il dato assume particolare rilievo nei pazienti con cirrosi. Tra coloro che avevano già una cirrosi al basale, il 43% ha sperimentato un flare delle ALT superiore a cinque volte il limite della norma e il 16% un aumento superiore a dieci volte. Lo studio non suggerisce quindi una sospensione indiscriminata del trattamento, ma semmai la necessità di individuare con maggiore precisione un sottogruppo nel quale il controllo dell’infezione abbia raggiunto una stabilità sufficiente da rendere ipotizzabile lo stop.

Gli autori insistono infatti sulla necessità di un attento monitoraggio della funzione epatica dopo l’interruzione, in particolare nei pazienti con cirrosi, perché può rendersi necessario un nuovo trattamento. Nelle conclusioni indicano un periodo di sorveglianza di almeno sei mesi dopo la sospensione, proprio in considerazione del rischio di flare dell’epatite.

Questi risultati vanno comunque letti tenendo presenti i limiti dello studio. MYR301 era open-label, sebbene gli endpoint fossero basati su misurazioni oggettive di laboratorio; la popolazione era prevalentemente bianca e non comprendeva tutti i genotipi HBV e HDV. Inoltre, un numero consistente di pazienti ha interrotto il follow-up, in diversi casi proprio a causa del rebound dell’HDV che rendeva necessario riprendere bulevirtide commerciale. Ciò ha ridotto la quantità di dati disponibili sugli eventi epatici dopo lo stop e sugli esiti del ritrattamento. Lo studio non aveva inoltre una potenza statistica sufficiente per rilevare alcune differenze tra le dosi di 2 e 10 mg, mentre l’approccio statistico che considera i dati mancanti come fallimenti tende a produrre stime conservative dell’efficacia durante il follow-up.

Il commento dell’esperto, il prof. Pietro Lampertico

“È un lavoro molto importante perché rappresenta i dati finali dello studio registrativo di fase 3 con bulevirtide, che è il farmaco che oggi è approvato in Europa e in Italia per il trattamento dell’epatite Delta.

È uno studio molto importante perché per la prima volta abbiamo dei dati a lungo termine, cioè a tre anni, di efficacia e sicurezza del trattamento con bulevirtide. I dati dimostrano che l’efficacia del farmaco continua ad aumentare nel tempo, soprattutto per quanto riguarda la soppressione virologica, quindi la negativizzazione dell’HDV RNA.

L’altro dato molto importante è quello relativo alla sicurezza: il farmaco è molto ben tollerato anche nel lungo termine, quindi fino a tre anni di trattamento, senza eventi avversi significativi che abbiano portato all’interruzione della terapia.

Ma forse il dato più interessante e più innovativo di questo lavoro è quello che riguarda cosa succede quando si sospende il trattamento. Perché fino ad oggi non avevamo dati solidi su questo aspetto.

Abbiamo osservato che, dopo la sospensione, nella maggior parte dei pazienti il virus ricompare e quindi la risposta virologica si perde. Però c’è un sottogruppo di pazienti che mantiene la negatività dell’HDV RNA anche dopo la sospensione del trattamento, fino a due anni di follow-up.

E il dato più interessante è che siamo riusciti a identificare un predittore di questa risposta mantenuta nel tempo: cioè la durata della negativizzazione dell’HDV RNA durante il trattamento.

In particolare, nei pazienti che avevano mantenuto l’HDV RNA negativo per più di 96 settimane prima della sospensione, circa il 90% manteneva la negatività anche dopo la sospensione. Mentre questa percentuale era del 50% nei pazienti con una negatività compresa tra 48 e 96 settimane e scendeva a circa il 9% nei pazienti che erano negativi da meno di 48 settimane.

Questo è un dato molto importante perché, per la prima volta, ci suggerisce che potrebbe essere possibile identificare un sottogruppo di pazienti nei quali la terapia con bulevirtide può essere sospesa in sicurezza, naturalmente con uno stretto monitoraggio.

Però bisogna sottolineare che nella maggior parte dei pazienti la terapia deve essere continua, perché dopo la sospensione si può avere una riattivazione dell’HDV, con aumento delle transaminasi e, in alcuni casi, anche con episodi di epatite importanti, soprattutto nei pazienti con cirrosi.

Quindi il messaggio finale è che bulevirtide è efficace e sicura nel lungo termine, che l’efficacia aumenta con la durata del trattamento e che, per la prima volta, abbiamo

identificato un possibile criterio che in futuro potrebbe aiutarci a selezionare i pazienti nei quali è possibile pensare a una sospensione della terapia”.

Non soltanto “se” il virus scompare, ma per quanto tempo rimane non rilevabile

I risultati finali di MYR301 consolidano il ruolo di bulevirtide nel trattamento dell’epatite cronica D e aggiungono un elemento che potrebbe avere particolare rilevanza per la gestione a lungo termine. La monoterapia fino a 144 settimane risulta efficace e ben tollerata, con risposte virologiche e biochimiche mantenute e un aumento progressivo della percentuale di pazienti nei quali l’HDV RNA diventa non rilevabile. Il terzo anno di trattamento, quindi, non appare semplicemente una prosecuzione passiva della terapia: per alcuni pazienti consente di consolidare ulteriormente la risposta.

La sospensione, tuttavia, resta il passaggio più delicato. Nel complesso, dopo l’interruzione diminuiscono sia la risposta virologica sia quella biochimica e il rebound può accompagnarsi a flare epatici, rendendo necessario un monitoraggio particolarmente attento. Per la maggioranza dei pazienti, i risultati dello studio indicano quindi un beneficio clinico nella prosecuzione della terapia.

Come sottolineano gli autori nel lavoro, la durata della soppressione virologica potrebbe diventare un parametro centrale nella ricerca di criteri affidabili per una futura interruzione terapeutica.

Non equivale ancora a una regola clinica per decidere automaticamente quando interrompere bulevirtide: gli stessi autori chiedono ulteriori studi di validazione e ricordano la possibilità di recidive tardive, che periodi di osservazione ancora più lunghi potranno chiarire. Ma proprio qui risiede uno dei messaggi più interessanti di MYR301: dopo aver dimostrato che l’HDV può essere controllato efficacemente per anni, la ricerca può ora concentrarsi su un obiettivo più ambizioso, identificare con precisione chi possa mantenere quel controllo anche senza terapia e chi, invece, abbia bisogno di continuare il trattamento.

Fonte: pharmastar.it