MASH, parere favorevole del Chmp alla semaglutide

Una delle decisioni del Chmp più attese è stata la raccomandazione condizionata per semaglutide di Novo Nordisk nel trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica non cirrotica (MASH) con fibrosi epatica, una nuova indicazione per l’agonista del recettore GLP-1 che l’azienda intende commercializzare con il nome Kayshild. Semaglutide è già approvato per il diabete con i brand Ozempic e Rybelsus, e per la perdita di peso come Wegovy.

Il parere segna la prima approvazione in Europa di un agonista GLP-1 nella MASH e arriva circa cinque mesi dopo l’autorizzazione da parte delle autorità regolatorie statunitensi per la stessa indicazione, concessa con il marchio Wegovy sulla base dei dati dello studio di fase III ESSENCE.

Qual è il razionale scientifico del suo impiego nella MASH

Il razionale dell’uso di semaglutide nella MASH si basa sul fatto che questa patologia non è solo una malattia del fegato, ma l’espressione epatica di una disfunzione metabolica sistemica.

Semaglutide, agonista del recettore GLP-1:

• riduce il peso corporeo e il grasso viscerale, diminuendo il flusso di acidi grassi al fegato;

• migliora la sensibilità insulinica, riducendo la lipogenesi epatica;

• esercita un’azione anti-infiammatoria indiretta, riducendo lo stress metabolico e ossidativo sugli epatociti;

• migliora il profilo cardiometabolico, rilevante perché i pazienti con MASH muoiono più spesso per eventi cardiovascolari che per insufficienza epatica.

In sintesi, semaglutide interviene a monte dei meccanismi patogenetici della MASH, colpendo le cause metaboliche che alimentano steatosi, infiammazione e progressione della fibrosi.

L’effetto sulla fibrosi appare indiretto e tempo-dipendente, mediato dal controllo dell’infiammazione e del danno epatico cronico.

Dati clinici su semaglutide nella MASH: cosa mostrano gli studi

Le evidenze più solide su semaglutide nella MASH derivano inizialmente dallo studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo, pubblicato sul New England Journal of Medicine, e successivamente da studi di fase avanzata che ne hanno confermato il profilo di efficacia.

Studio di fase 2 (NEJM)

Nello studio di fase 2, condotto su 320 pazienti con MASH e fibrosi F1–F3, semaglutide ha dimostrato un effetto clinicamente rilevante soprattutto sulla componente infiammatoria della malattia:

• risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel

59% dei pazienti trattati con semaglutide 0,4 mg/die

contro 17% nel gruppo placebo;

• la differenza è risultata statisticamente significativa (p<0,001).

Per quanto riguarda la fibrosi epatica, l’endpoint di miglioramento ≥1 stadio non ha raggiunto la significatività statistica in questo studio, indicando che l’effetto antifibrotico richiede probabilmente tempi più lunghi o stadi di malattia più precoci.

Studi di fase avanzata

Lo studio ESSENCE è uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato semaglutide nel trattamento della MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica) non cirrotica e fibrosi F2–F3.

È uno dei trial più rilevanti mai condotti in questo ambito ed è stato determinante per le decisioni regolatorie negli Stati Uniti e in Europa.

L’analisi primaria a 72 settimane ha mostrato risultati clinicamente rilevanti sugli endpoint istologici.

Il 37% dei pazienti trattati con semaglutide ha ottenuto un miglioramento della fibrosi ≥1 stadio senza peggioramento della MASH, contro il 22,5% del placebo.

La risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi è stata osservata nel 62,9% dei pazienti rispetto al 34,1% del gruppo di controllo.

I benefici epatici si sono associati a una significativa perdita di peso e al miglioramento del profilo metabolico.

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello già noto del farmaco, con eventi avversi soprattutto gastrointestinali.

Lo studio ESSENCE è considerato uno spartiacque perché dimostra che una terapia sistemica metabolica può modificare istologia e prognosi epatica; è il primo studio di fase III con un agonista GLP-1 a raggiungere endpoint istologici solidi nella MASH; supporta un nuovo modello terapeutico, in cui la MASH viene trattata come malattia metabolica multisistemica, non solo come patologia del fegato.

I risultati supportano un nuovo paradigma terapeutico, che affronta la malattia come disfunzione metabolica sistemica.

Perché è considerato un cambio di paradigma

Semaglutide rappresenta un cambio di paradigma perché:

• è una terapia sistemica, non solo epato-centrica;

• tratta contemporaneamente fegato, metabolismo e rischio cardiovascolare;

• apre la strada a un modello di cura della MASH come malattia cronica metabolica, potenzialmente gestibile nel lungo periodo.

Fonte: pharmastar.it