Tumore delle vie biliari avanzato HER2-positivo, approvazione europea per zanidatamab

La Commissione Europea (CE) ha concesso l'autorizzazione condizionata all'immissione in commercio di zanidatamab (nome commerciale Ziihera), un anticorpo bispecifico del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), come monoterapia per il trattamento di adulti con tumore delle vie biliari (BTC) HER2-positivo (IHC 3+), localmente avanzato non operabile o metastatico, precedentemente trattati con almeno una linea di terapia sistemica.

I tumori delle vie biliari (BTC), che includono il carcinoma della colecisti (GBC) e il colangiocarcinoma (CCA), rappresentano un gruppo raro e aggressivo di neoplasie, prevalentemente diagnosticate in fase avanzata di malattia, quando l'intervento chirurgico non rappresenta più un'opzione terapeutica percorribile. A livello globale, circa il 26% dei pazienti con BTC presentano tumori positivi per HER2, biomarcatore associato ad esiti peggiori rispetto alla malattia HER2-negativa

Zanidatamab, che ha ricevuto la designazione di Farmaco Orfano dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), è la prima terapia mirata contro HER2 ad aver ricevuto un’autorizzazione condizionata per il trattamento del BTC HER2-positivo nell’Unione Europea (UE). Il mantenimento dell’autorizzazione per questa indicazione è subordinato alla verifica e alla dimostrazione del beneficio clinico nello studio di Fase 3 HERIZON-BTC-302 in corso, che sta valutando zanidatamab in combinazione con la terapia standard rispetto alla sola terapia standard come prima linea per pazienti con BTC HER2-positivo.

“L’approvazione di zanidatamab da parte dell’EMA segna un ulteriore passo nel trattamento dei tumori delle vie biliari” dichiara Lorenza Rimassa, Professore Associato di Oncologia Medica di Humanitas University e Capo Sezione Autonoma Oncologia Epatobiliopancreatica dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas di Rozzano, Milano., “Il nuovo farmaco rappresenta una valida opzione terapeutica per i pazienti che affrontano questa forma rara e aggressiva di tumore, rispondendo ad un bisogno clinico ancora insoddisfatto. Con questa approvazione i medici dispongono ora di un ulteriore trattamento che amplia la possibilità di intervento in un ambito ad oggi caratterizzato da limitate opzioni terapeutiche”.

La decisione della Commissione Europea si basa sui dati dello studio di Fase 2b HERIZON-BTC-01, che ha valutato Zanidatamab in pazienti con BTC HER2-positivo precedentemente trattato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico. Si tratta del più ampio studio di Fase 2b condotto fino ad oggi in questa popolazione di pazienti. Lo studio ha arruolato 87 pazienti, di cui 80 nella Coorte 1 con tumore HER2-positivo confermato centralmente (IHC 2+/ISH+ [n=18] o IHC 3+/ISH+ [n=62]).

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, ossia il tasso di risposta obiettiva confermata (cORR), nella Coorte 1, endpoint valutato dalla revisione di una commissione centralizzata indipendente (ICR). Dopo un follow-up mediano di 21,9 mesi, zanidatamab ha mostrato una cORR del 41,3% (IC 95%: 30,4; 52,8), includendo due risposte complete. La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 14,9 mesi (IC 95%: 7,4; non raggiunto), mentre la sopravvivenza mediana globale (OS) è stata di 15,5 mesi (IC 95%: 10,4; 18,5).

I risultati di un’analisi di sottogruppo predefinita nei pazienti con tumori IHC 3+ (n=62), hanno mostrato che Zanidatamab ha raggiunto un cORR del 51,6% (IC 95%: 38,6; 64,5), con una durata mediana della risposta (DOR) di 14,9 mesi (IC 95%: 7,4; 24,0) 2. La sopravvivenza mediana globale (OS) in questo sottogruppo è stata di 18,1 mesi (IC 95%: 12,2; 22,9).

La dose raccomandata di Zanidatamab è di 20 mg/kg, somministrata tramite infusione endovenosa ogni due settimane fino a progressione della malattia o tossicità non tollerabile.

Il profilo di sicurezza di zanidatamab è stato valutato in 87 pazienti con BTC HER2-positivo (Coorte 1 e 2) nello studio HERIZON-BTC-01. Le reazioni avverse più comuni in questa popolazione sono state: diarrea (46%), reazioni correlate all'infusione (33,3%), dolore addominale (26,4%), anemia (25,3%) e affaticamento (24,1%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 16,1% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state diarrea (2,3%), affaticamento (2,3%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (2,3%).

“Questa approvazione rappresenta un passo importante per i pazienti con BTC HER2-positivo in fase avanzata,” ha dichiarato Stefania Cercone, Country Medical Director di Jazz Pharmaceuticals Italia. “La decisione della Commissione Europea conferma il valore dei risultati dello studio HERIZON-BTC-01 per una patologia, quale i tumori gastrointestinali rari, che necessita di nuove opzioni terapeutiche. Questo traguardo rafforza il nostro impegno nello sviluppo di terapie guidate da biomarcatori, capaci di rispondere a bisogni clinici insoddisfatti e di contribuire concretamente al miglioramento della vita dei pazienti.”

L'autorizzazione della Commissione Europea si estende a tutti gli Stati membri dell'Unione Europea, nonché a Islanda, Norvegia e Liechtenstein.

Informazioni su Ziihera (zanidatamab)

Zanidatamab è un anticorpo bispecifico a doppio bersaglio HER2 che si lega simultaneamente ai domini extracellulari 2 e 4 su monomeri HER2 separati (legame in trans). Il legame di zanidatamab con HER2 porta all'internalizzazione del recettore, con conseguente riduzione della sua presenza sulla superficie cellulare. Zanidatamab induce citotossicità dipendente dal complemento (CDC), citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi anticorpo-dipendente (ADCP). Questi meccanismi portano all'inibizione della crescita tumorale e alla morte delle cellule tumorali.

Il 20 novembre 2024, negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l’autorizzazione accelerata a Zanidatamab per il trattamento di adulti con tumore delle vie biliari (BTC) HER2-positivo (IHC 3+), non resecabile o metastatico, precedentemente trattati, come rilevato da un test approvato dalla FDA. Questa autorizzazione accelerata è stata concessa sulla base del tasso di risposta obiettiva e della durata della risposta. Il mantenimento dell’autorizzazione per questa indicazione potrebbe essere subordinato alla verifica e alla dimostrazione del beneficio clinico nello studio di conferma di Fase 3 HERIZON-BTC-302 in corso.. Il farmaco ha inoltre ricevuto l’autorizzazione condizionata dalla National Medical Products Administration (NMPA) della Cina a maggio 2025 per il trattamento di pazienti con BTC HER2+ non resecabile o metastatico, precedentemente trattati. Il mantenimento dell’autorizzazione per questa indicazione dipenderà dalla verifica del beneficio clinico nella popolazione di pazienti attraverso uno studio di conferma in corso.

Zanidatamab è attualmente oggetto di numerosi altri studi clinici come opzione terapeutica mirata per pazienti con tumori solidi che esprimono HER2. Zanidatamab è sviluppato da Jazz e BeOne Medicines Ltd. (precedentemente BeiGene, Ltd) in base a accordi di licenza con Zymeworks, che ha sviluppato per prima la molecola. Jazz detiene i diritti di commercializzazione di zanidatamab negli Stati Uniti, in Europa, in Giappone e in tutti gli altri territori, ad eccezione di quelli della regione Asia/Pacifico precedentemente concessi in licenza da Zymeworks a BeiGene, Ltd. [che includono Asia (escluso il Giappone), Australia e Nuova Zelanda].

La Fda ha conferito a zanidatamab la designazione Breakthrough Therapy per lo sviluppo del farmaco in pazienti con BTC HER2 amplificato e precedentemente trattato, e due designazioni Fast Track: una come agente singolo per il BTC refrattario e una in combinazione con la chemioterapia standard di prima linea per l’adenocarcinoma gastroesofageo (GEA). Inoltre, zanidatamab ha ricevuto la designazione di Farmaco Orfano dalla FDA per il trattamento del BTC e del GEA, così come la designazione di Farmaco Orfano dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per il trattamento del BTC e del cancro gastrico

Informazioni sul tumore delle vie biliari

I tumori delle vie biliari (BTC), che comprendono il carcinoma della colecisti e il colangiocarcinoma intraepatico ed extraepatico, sono tumori epiteliali rari e aggressivi spesso associati a una prognosi sfavorevole. Sebbene rappresentino meno dell’1% di tutti i tumori umani, il colangiocarcinoma è il secondo tumore primitivo del fegato più comune dopo il carcinoma epatocellulare e costituisce circa il 10-15% di tutti i tumori primitivi epatici. La mortalità globale per BTC è aumentata negli ultimi decenni.

Poiché i sintomi iniziali sono spesso vaghi o aspecifici, la maggior parte dei BTC viene diagnosticata in uno stadio avanzato, quando la chirurgia curativa non è più un’opzione.  Sebbene la chemioterapia e, più recentemente, le combinazioni basate sull’immunoterapia siano utilizzate in prima linea, la progressione della malattia è comune. In assenza di profilazione molecolare, le opzioni terapeutiche successive alla prima linea sono in gran parte limitate alla chemioterapia.



L’iperpressione o amplificazione di HER2 definisce un sottotipo molecolare distinto di BTC ed è osservata in circa il 26% dei pazienti a livello globale. ⁸ Il BTC HER2-positivo è associato a una prognosi peggiore rispetto alla malattia HER2-negativa.⁹ Negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone, si stima che ogni anno circa 12.000 persone vengano diagnosticate con BTC HER2-positivo

Fonte: pharmastar.it