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Malattie autoimmuni

Tumore delle vie biliari avanzato, aggiungere durvalumab alla chemio in prima linea allunga la vita, e non solo.

L’aggiunta dell’immunoterapia con l’anti PD-L1 durvalumab alla chemioterapia di prima linea standard con gemcitabina e cisplatino migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con tumore delle vie biliari avanzato. Lo evidenziano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 TOPAZ-1, pubblicati di recente su NEJM Evidence, il nuovo giornale digitale del gruppo che fa capo al New England Journal of Medicine.

Infatti, nel braccio trattato con durvalumab più la chemioterapia la percentuale stimata di pazienti ancora in vita a 24 mesi è risultata circa del 25%, più che raddoppiata rispetto a quella riscontrata nel braccio di controllo, trattato con la sola chemio (e un placebo).

Il trial ha, quindi, centrato il suo endpoint primario. Ma non solo. La combinazione di durvalumab e chemioterapia ha migliorato anche gli endpoint secondari principali, cioè la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), rispetto alla sola chemio, con un profilo di sicurezza simile.

Inoltre, un’analisi secondaria dello studio TOPAZ-1 presentata all’ultimo World Congress on Gastrointestinal Cancers ha mostrato che l’aggiunta di durvalumab alla chemioterapia offre un beneficio clinico ai pazienti indipendentemente dalla sede anatomica del tumore primario.

«I dati dello studio TOPAZ-1 hanno dimostrato un beneficio clinicamente e statisticamente significativo dell'aggiunta di durvalumab alla combinazione chemioterapica cisplatino-gemcitabina rispetto alla sola doppietta cisplatino-gemcitabina», ha dichiarato Antonio Avallone, Direttore della SC di. Oncologia Clinica sperimentale addome dell’IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli. «Si tratta di un dato importante nel carcinoma delle vie biliari, un setting in cui lo sviluppo di nuove terapie sempre più efficaci riveste un considerevole valore considerando che i pazienti con tale patologia neoplastica hanno solitamente una prognosi molto sfavorevole»



Urgente bisogno di nuove terapie più efficaci per la malattia avanzata

I tumori delle vie biliari sono un gruppo eterogeneo di neoplasie che comprende il colangiocarcinoma intraepatico ed extraepatico, il tumore della cistifellea e quello dell’ampolla di Vater, in genere diagnosticati in uno stadio già avanzato, nel quale la chirurgia non è fattibile e la prognosi è infausta.

La terapia di prima linea standard per la malattia avanzata è rappresentata dalla chemioterapia con gemcitabina ed è invariata da oltre 10 anni. Tuttavia, c’è urgente bisogno di nuove terapie più efficaci, dal momento che con il regime standard l’OS mediana è di soli 11,7 mesi e l’OS stimata a 24 mesi è di circa il 15%.

In uno studio monocentrico di fase 2 pubblicato quest’anno su The Lancet Gastroenterology and Hepatology, il trattamento con durvalumab in combinazione

con la doppietta gemcitabina e cisplatino ha mostrato un’efficacia promettente, con un ORR del 72% e un’OS mediana di 20,2 mesi, senza tossicità dose-limitanti.



Lo studio TOPAZ-1

Sulla base questi risultati è stato disegnato lo studio TOPAZ-1 (NCT03875235), un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, nel quale gli autori hanno valutato efficacia e sicurezza della combinazione di durvalumab con la chemioterapia con gemcitabina e cisplatino rispetto alla stessa chemioterapia più un placebo come terapia di prima linea per pazienti affetti da un tumore delle vie biliari in stadio avanzato.

Lo studio, tuttora in corso, ha coinvolto 685 pazienti con un tumore delle vie biliari localmente avanzato, non resecabile o metastatico, assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con durvalumab o un placebo, in combinazione con gemcitabina e cisplatino per un massimo di 8 cicli, seguiti da un trattamento con durvalumab o un placebo fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

L’obiettivo primario del trial è l’OS, mentre la PFS, l’ORR e la sicurezza sono gli obiettivi secondari chiave.



Aggiunta di durvalumab alla chemio migliora tassi di sopravvivenza e di risposta

Al momento del cut-off dei dati, i pazienti ancora in vita erano il 41,9% nel braccio trattato con la combinazione e il 34,3% nel braccio di controllo, il 7,6% in più nel braccio sperimentale.

Il tasso stimato di OS a 12 mesi è risultato del 54,1% (IC al 95% 48,4-59,4) con durvalumab e 48% con il placebo (IC al 95% 42,4-53,4), mentre quello a 24 mesi è risultato rispettivamente del 24,9% (IC al 95% 17,9-32,5) e 10,4% (IC al 95% 4,7-18,8).

Nel loro articolo, gli autori scrivono che le curve di OS di Kaplan–Meier si sono separate circa dopo 6 mesi di trattamento, momento dopo il quale si è osservata una chiara e sostenuta separazione a favore del braccio trattato con durvalumab. L’Hazard Ratio (HR) è risultato pari a 0,91 (IC al 95% 0,66-1,26) fino a 6 mesi e 0,74 (IC al 95% 0,58-0,94) dopo 6 mesi.

«Il dato più forte di questo trial è che l’aggiunta dell’immunoterapia è in grado di cambiare radicalmente la sopravvivenza a lungo termine di alcuni di questi pazienti, vedendo che a distanza di 2 anni dall’inizio del trattamento solo un decimo dei pazienti trattati con la chemioterapia è ancora in vita rispetto a un quarto (circa il 25%) dei pazienti trattati con la combinazione con durvalumab», ha sottolineato Avallone.

L’HR per la PFS è risultato pari a 0,75 (IC al 95% 0,63-0,89; P = 0,001).

L’aggiunta di durvalumab alla chemio ha aumentato anche l’ORR, che è risultato del 26,7% nel braccio sperimentale e 18,7% nel braccio di controllo.

Inoltre, i pazienti che hanno mostrato una risposta per almeno 9 mesi sono stati il 32,6% con durvalumab e il 25,3% con il placebo, mentre quelli che hanno continuato a rispondere per almeno 12 mesi sono stati rispettivamente il 26,1% e 15%.



Durvalumab non aggiunge tossicità

L’aggiunta di durvalumab alla chemioterapia non ha comportato un aumento della tossicità. Infatti, il profilo di sicurezza è risultato simile nei due bracci di trattamento.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 è risultata del 75,7% nel braccio trattato con durvalumab e 77,8% nel braccio di controllo.

Gli eventi avversi più comuni nel braccio sperimentale sono stati anemia (48,2%), nausea (40,2%), stipsi (32,0%) e neutropenia (31,7%), mentre quelli più comuni nel braccio di controllo sono stati anemia (44,7%), nausea (34,2%) e riduzione della conta dei neutrofili (31%).

«Lo studio TOPAZ-1 ha dimostrato che questo importante beneficio in termini di efficacia può essere ottenuto senza gravare sulla tossicità del trattamento, aspetto estremamente importante per i nostri pazienti», ha commentato l’esperto.



Beneficio di durvalumab indipendente dalla sede del tumore primario

Al World Congress on Gastrointestinal Cancers, gli autori hanno presentato un’analisi esplorativa dello studio TOPAZ-1 nella quale si sono valutate efficacia e sicurezza della combinazione di durvalumab e chemioterapia rispetto alla sola chemio in funzione della localizzazione del tumore primario.

Infatti, è noto che nel caso dei tumori delle vie biliari la sede anatomica può influire sulla prognosi e sulla risposta al trattamento.

Questa analisi, invece, ha dimostrato che efficacia e sicurezza del trattamento con durvalumab si mantengono indipendentemente dalla sede del tumore primitivo.

Infatti, il beneficio di OS offerto dall’aggiunta di durvalumab alla chemioterapia si è osservato sia nei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico (HR 0,76) sia in quelli con colangiocarcinoma extraepatico (HR 0,76) sia in quelli con tumore della cistifellea (HR 0,94).

Anche per gli altri endpoint (PFS, ORR e la percentuale di pazienti con risposte durature) il trattamento con durvalumab e la chemioterapia ha prodotto un miglioramento indipendentemente dalla localizzazione primitivo.

Allo stesso modo, i risultati relativi alla sicurezza sono risultati coerenti nei tre tipi di tumori delle vie biliari.

«Questo è il primo studio in oltre un decennio che ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza con l'aggiunta di un altro agente alla gemcitabina e al cisplatino. Di conseguenza, è probabile che, una volta approvato, possa diventare il ​​nuovo standard di cura per la terapia di prima linea per molti, se non la maggior parte, dei pazienti», ha concluso Avallone.

Fonte: pharmastar.it


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