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Steatoepatite non alcolica, in fase III acido obeticolico centra un end point ma rimangono aspetti da chiarire

Buone notizie in tema di terapia della steatoepatite non alcolica (NASH). Intercept Pharmaceuticals ha annunciato i risultati ad interim di un ampio studio clinico, REGENERATE, da cui si evince che l'acido obeticolico dopo 18 mesi di trattamento riduce la fibrosi epatica nei pazienti con NASH. Il farmaco però non ha centrato il secondo end point e in metà dei pazienti ha determinato problemi di tollerabilità riconducibili a prurito.

Buone notizie in tema di terapia della steatoepatite non alcolica (NASH). Intercept Pharmaceuticals ha annunciato i risultati ad interim di un ampio studio clinico, REGENERATE, da cui si evince che l’acido obeticolico riduce la fibrosi epatica nei pazienti con NASH dopo 18 mesi di trattamento. Questo dato è molto importante alla luce dell’ampia diffusione della malattia e della mancanza di terapie specifiche, aprendo un spiraglio nella cura dei pazienti con questa patologia.

La NASH è una malattia del fegato la cui incidenza che nei Paesi più sviluppati sta aumentando in parallelo all'epidemia di obesità e di diete ad alto contenuto di zuccheri. E’ un peggioramento del fegato grasso che si infiamma, si irrigidisce e si deteriora necessitando non di rado di trapianto di fegato.

I dati dettagliati dello studio verranno presentati al prossimo congresso EASL di Vienna, in aprile.

Nelle negoziazioni pre-mercato di ieri, le azioni dell’azienda erano inizialmente salite del 23%, arrivando a $136, ma hanno poi chiuso la giornata con un aumento di un misero 6%. Oggi sono però scese di quasi il 16 per cento.

Alcuni analisti si domandano quale sarà il reale impatto di questi dati sulla malattia; probabilmente per dare un giudizio definitivo bisognerà aspettare i risultati completi alla fine della sperimentazione clinica di REGENERATE.

Attualmente non ci sono farmaci approvati per la NASH. L’acido obeticolico è il primo di una lunga serie di trattamenti sperimentali che sta cercando di raggiungere questo traguardo. Sarà  seguito dal elafibranor, un farmaco della ditta francese Genfit per il quale nel 2019 si conosceranno i dati di fase III.

In campo ci sono numerose altre aziende farmaceutiche e biotecnologie tra cui Gilead Sciences (dopo la recente delusione dello studio STELLAR 4 entro fine anno arriveranno i dati dello studio STELLAR 3), Bristol-Myers Squibb, Allergan, Madrigal Pharmaceuticals, Viking Therapeutics che si stanno impegnando nello sviluppare farmaci per la NASH con diversi meccanismi di azione, anche usati in associazione.

Lo studio REGENERATE
REGENERATE è un trial di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'acido obeticolico (OCA) rispetto a problematiche cliniche correlate al fegato in pazienti con fibrosi epatica dovuta alla NASH.

Lo studio sarà completato nel 2022, ma a 18 mesi è stata condotta un'analisi esplorativa predefinita nel protocollo per valutare l'effetto dell'OCA sull'istologia del fegato confrontando la biopsia al mese 18 con il basale. Lo studio ha arruolato 2.370 pazienti e fibrosi di stadio 2 e 3 in 339 centri qualificati in tutto il mondo.

È stata anche arruolata una piccola coorte esplorativa di 287 pazienti con fibrosi precoce ad alto rischio (definita come fibrosi stadio 1 e sindrome metabolica), per un’analisi di efficacia aggiuntiva.

Gli end point dello studio erano due, uno centrato relativo alla fibrosi epatica e l’altro non raggiunto nell’analisi a 18 mesi cioè non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa nella "risoluzione" della NASH. Questo vuol dire che non c’è stato un abbattimento concordato di vari sintomi della malattia debilitante, che è una delle principali cause di cirrosi epatica e insufficienza epatica.

Aver centrato uno solo degli endpoint dovrebbe bastare all’Fda per l’approvazione del farmaco. Questo è stato chiarito quando nel 2017 l’azienda ha modificato il disegno dello studio e azienda ed Fda hanno concordato che l’endpoint più importante da raggiungere era la diminuzione delle cicatrici nel fegato (la fibrosi epatica).

Per tale motivo, nella seconda metà del 2019 Intercept intende presentare domanda di approvazione, che sarebbe la prima in assoluto per questa malattia, negli Stati Uniti e in Europa.  Acido obeticolico è l'unico farmaco sperimentale ad aver ricevuto la designazione Breakthrough Therapy dall'Fda per la NASH con fibrosi.

Dati di efficacia
L’analisi di efficacia primaria (intent to treat-ITT) è stata eseguita su 931 pazienti che avevano NASH con malattia epatica in stadio 2 o stadio 3: lo stadio 1 è il fegato normale mentre lo stadio 4 è il fegato in cirrosi, Nello studio sono stati considerati 311 pazienti trattati con placebo, 312 con un dosaggio basso del farmaci (10 mg) e 308 con dosaggio elevato (25 mg) Il trattamento con OCA ha avuto una durata di 18 mesi.

I pazienti con NASH con biopsia comprovata con fibrosi sono stati randomizzati 1: 1: 1 a ricevere placebo, OCA 10 mg o OCA 25 mg una volta al giorno. La biopsia è stata ripetuta dopo 18 mesi per la valutazione istologica dell'endpoint. I pazienti ripetizione della biopsia a causa dell'interruzione dello studio o per altri motivi sono stati trattati come non responder nelle analisi di efficacia primaria e completa.

L'obiettivo dello studio è stato raggiunto dal 17,6% dei pazienti trattati con una bassa dose di OCA e dal 23,1% (p=0,0002 vs. placebo).di quelli con una dose elevata che hanno avuto una riduzione delle cicatrici; questi pazienti hanno avuto il passaggio ad almeno allo stadio inferiore di malattia epatica, senza peggioramento della malattia, rispetto all'11,9% dei pazienti trattati con placebo.

Per quanto riguarda l’obiettivo secondario e quindi la risoluzione della NASH, l'11,2% e l'11,7% dei pazienti trattati con basse e alte dosi, rispettivamente, presentavano una risoluzione della NASH e nessun aumento della fibrosi epatica, rispetto all'8% dei pazienti trattati con placebo. I risultati non erano statisticamente significativi.

Dati di sicurezza
Le analisi di sicurezza a 18 mesi hanno incluso 1.968 pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di prodotto sperimentale (OCA o placebo).

L'effetto indesiderato più comune riscontrato con l'OCA, come in altri studi del farmaco, era il prurito anche se l’azienda ha precisato che nella maggior parte dei casi è stato di intensità da lieve a moderata. Tuttavia nel 9% dei pazienti trattati con la dose più alta di OCA il prurito ha determinato l'uscita dallo studio.

L'altra importante preoccupazione relativa allo studio REGENERATE è stata l'impatto dell'OCA sui livelli di colesterolo. I pazienti con malattie epatiche spesso muoiono di malattie cardiache, quindi i medici hanno espresso preoccupazione sul prescrivere a pazienti con NASH un farmaco che potrebbe aumentare il colesterolo.

L’assunzione di OCA è stata associata ad un picco di aumento di 22,6 mg per decilitro di sangue di colesterolo LDL-C o "colesterolo cattivo" dopo quattro settimane, ma tali numeri si sono invertiti e diminuiti fino a 4,0 mg/dL dall'inizio dello studio dopo 18 mesi.

Ci sono stati "pochi e vari" eventi cardiovascolari gravi nello studio, ed erano equilibrati in ogni braccio dello studio: 2% dei pazienti trattati con placebo, 1% dei pazienti con basse dosi di OCA e 2% di pazienti con OCA ad alte dosi.

Inoltre, il 3% dei pazienti in trattamento con OCA ad alte dosi ha avuto calcoli biliari o colecistisi, infiammazione della cistifellea, rispetto al placebo (meno dell'1%) e rispetto ai pazienti che assumevano basse dosi di OCA (1%).

“I pazienti con fibrosi significativa a causa della NASH sono a maggior rischio di progressione verso gravi complicanze epatiche, come insufficienza epatica e morte, e la fibrosi è considerata il più forte predittore di mortalità correlata al fegato in questa popolazione ", ha evidenziato Zobair M. Younossi , professore e presidente del Dipartimento di Medicina presso l'Inova Fairfax Medical Campus, professore di Medicina presso la Virginia Commonwealth University, Inova Campus e presidente del Comitato Direttivo di REGENERATE.

"Sono molto incoraggiato da questi risultati che dimostrano la capacità dell'OCA di migliorare significativamente la fibrosi nei pazienti con malattia avanzata. Come primo importante studio di successo nella NASH, REGENERATE è un importante progresso in questo campo " ha aggiunto Younossi.

In commercio per la colangite biliare primitiva
L’acido obeticolo è già in commercio nel nostro Paese dal 2017 e rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale per la colangite biliare primitiva (CBP), malattia epatica rara che colpisce prevalentemente le donne.
L'approvazione dell'Aifa fa seguito all'approvazione condizionata dell’acido obeticolico nell’Unione Europea ottenuta nel dicembre 2016 per il trattamento della CBP in combinazione con l’acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con risposta inadeguata ad UDCA o in monoterapia in adulti intolleranti ad UDCA.

Nel maggio 2016, l'americana Fda ha concesso al farmaco l'approvazione accelerata per il trattamento della CBP.

Fonte: pharmastar.it

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