Nuove linee guida USA per la cura dell’epatite C
Tratto da: http://www.hcvguidelines.org
l’associazione americana per lo studio delle malattie del fegato (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), la società americana per le malattie infettive (Infectious Diseases Society of America (IDSA)) e la società internazionale degli antivirali (International Antiviral Society USA) hanno rilasciato le nuove linee guida per la cura dell’epatite C.
Le linee guida forniscono raccomandazioni per l’uso degli antivirali ad azione diretta sofosbuvir e simeprevir, approvati di recente per la commercializzazione, nel trattamento di tutti i genotipi del virus dell’epatite C (HCV). Le linee guida saranno aggiornate regolarmente man mano che nuovi dati e agenti saranno disponibili. Presto saranno aggiunte alcune nuove sezioni sull’ ammissibilità al trattamento, il monitoraggio della cura e la gestione delle infezioni acute.
Legenda:
INF = Interferone
RBV = Ribavirina
SOF = Sofosbuvir
SMV = Simeprevir
BOC = Boceprevir
TVR = Telaprevir
Tabella Trattamento Iniziale. Riassunto (per Genotipo) delle raccomandazioni per Pazienti che non hanno mai ricevuto la terapia per infezione da HCV o che hanno avuto recidive dopo terapia precedente con PEG/RBV:
Genotipo | Terapia Raccomandata | Terapia Alternativa | Terapia NON Raccomandata |
1 | Adatti a IFN: SOF + PEG/RBV x 12 settimane | Adatti a IFN: SMV x 12 settimane + PEG/RBV x 24 settimane* | TVR + PEG/RBV x 24 o 48 settimane (RGT) BOC + PEG/RBV x 28 o 48 settimane (RGT) PEG/RBV x 48 settimane Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA (Antivirale ad Azione Diretta). NON trattare con PEG o SMV cirrosi scompensate |
2 | SOF + RBV x 12 settimane | Nessuna | PEG/RBV x 24 settimane Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA Qualsiasi regime con TVR, BOC, o SMV |
3 | SOF + RBV x 24 settimane | SOF + PEG/RBV x 12 settimane | PEG/RBV x 24-48 settimane Mono terapia con PEG, RBV, or a DAA Qualsiasi regime con TVR, BOC, o SMV |
4 | Adatti a IFN: SOF + PEG/RBV x 12 settimane Inadatti a IFN1: SOF + RBV x 24 settimane | SMV x 12 settimane + PEG/RBV x 24-48 settimane | PEG/RBV x 48 settimane Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA Qualsiasi regime con TVR o BOC |
5 or 6 | SOF + PEG/RBV x 12 settimane | PEG/RBV x 48 settimane | Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA Qualsiasi regime con TVR o BOC |
NOTE:
*Per il genotipo 1a, si dovrebbe effettuare il test di riferimento della resistenza per Q80K e, se presente, considerare terapie alternative
1 Si intendono inadatti a IFN i pazienti con una o più delle seguenti condizioni:
- Intolleranza a IFN
- Epatite autoimmune e altre malattie autoimmuni
- Ipersensibilità a PEG o a uno qualsiasi sei suoi componenti
- Malattia epatica scompensata
- Storia di depressione, o caratteristiche cliniche consistenti con la depressione
- Conteggio neutrofili di base inferiore a 1500/µL, piastrine inferiori a 90mila/µL, emoglobina di base inferiore a 10 g/dL
- Storia di malattie cardiache preesistenti
Ri-trattamento di persone con terapie precedenti fallite
Questo capitolo fornisce consigli per il ri-trattamento di una persona con infezione HCV cronica per la quale precedenti terapie hanno fallito. In generale, le risposte al trattamento dei pazienti che raggiungono un livello HCV non misurabile durante il corso di un trattamento precedente che hanno una recidiva dopo il termine della cura (relapser), sono simili a quelle delle persone mai trattate (vedi sezione Trattamento Iniziale). Le risposte al trattamento sono in generale più basse nei pazienti che non hanno risposto a trattamenti precedenti (non-responders), inclusi quelli con risposta nulla (il cui HCV RNA si è abbassato meno di 2 log10 IU/mL entro la 12ma settimana di una cura precedente) e quelli con risposta parziale (con risposta HCV RNA > 2 log10 IU/mL ma il cui virus rimaneva individuabile fino a 24 settimane o alla fine del trattamento).
Questa sezione presume che sia stata presa una decisione a trattare di nuovo e fornisce suggerimenti sul trattamento ottimale. In molti casi, tuttavia, può essere consigliabile ritardare il trattamento per alcuni pazienti con stadi iniziali di fibrosi documentati (F 0-2), perché potrebbe essere prudente attendere future combinazioni di regimi senza IFN altamente efficaci e pangenotipici. I vantaggi potenziali dell’attendere prima di iniziare il trattamento saranno forniti in un prossimo aggiornamento di queste linee guida.
Il livello di evidenza che supporta il miglior trattamento per ogni paziente e la corrispondente fiducia nella raccomandazione può variare, così come la forza della raccomandazione, ed è misurata allo stesso modo della sezione sul trattamento iniziale per pazienti mai trattati (vedi tabella nelle note in calce). In aggiunta, quando un trattamento è diverso per uno specifico gruppo (es. quelli infetti da diversi genotipi) sono fornite raccomandazioni specifiche. I regimi sono classificati come “Raccomandato” quando è favorevole per la maggior parte dei pazienti o “Alternativo” quando potrebbe essere ottimale in un particolare sotto insieme di pazienti della categoria. Quando un trattamento è chiaramente inferiore o non dovrebbe essere usato, è classificato come “Non Raccomandato”.
Come sempre, i pazienti in terapia antivirale richiedono un’attenta valutazione pre-terapia per malattie concomitanti che possano influenzare la risposta al trattamento. Tutti i pazienti dovranno essere monitorati attentamente durante la cura, in particolare per l’anemia se la rivabirina fosse inclusa nel regime.
I. Genotipo 1
Regime raccomandato per pazienti HCV genotipo 1 che non hanno risposto a PEG/RBV (senza un inibitore della proteasi HCV):
Sofosbuvir (400 mg) una volta al giorno più simeprevir (150 mg), con o senza RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) per 12 settimane è raccomandato per il ri-trattamento di infezioni HCV genotipo 1, indipendentemente dal sottotipo o se adatti a IFN
Rating: Class IIa, Level B
COSMOS è un trial randomizzato di fase 2a in cui i partecipanti hanno preso sofosbuvir (400 mg una volta al giorno) più simeprevir (150 mg una volta al giorno) con o senza RBV (da 1000 mg a 1200 mg secondo il peso) per 12 o 24 settimane (Jacobson, 2013b). Degli 80 con risposta nulla a precedenti trattamenti (null responders) con un valore Metavir di fibrosi di 2 o inferiore, dal 79% al 96% hanno ottenuto SVR (79%-96% nel gruppo con RBV e 93% nei 2 gruppi senza RBV). Tra i null responders con un valore Metavir di fibrosi di 3 o 4 (n=47) che avevano ricevuto 12 settimane di trattamento con sofosbuvir e simeprevir, SVR4 è stata rilevata in 14 (93%) dei 15 pazienti del gruppo con RBV e nel 100% (tutti e 7 i partecipanti) del gruppo senza RBV. Nonostante il beneficio della RBV non sia apparente da questi risultati preliminari, non è da escludersi prima della disponibilità dei dati di SVR12. Non sono ancora disponibili i risultati per il gruppo trattato per 24 settimane. Escludendo fallimenti non virologici, i pazienti di genotipo 1a con mutazioni Q80K avevano tassi di risposta leggermente inferiori (stadio di fibrosi 0-2: SVR12=89% [n=27]; stadio di fibrosi 3 o 4: SVR4=91% [n=11]) rispetto ai pazienti di genotipo 1a senza Q80K e di pazienti di genotipo 1b (stadio di fibrosi 2: SVR12 100%, n=47; stadio di fibrosi 3 o 4: SVR4=100% [n=29]). Tuttavia, visto che lo studio non aveva la potenza statistica per valutare questo paragone, non vi è, a questo punto, evidenza sufficiente sul ruolo del test per la mutazione Q80K. Questi regimi sono stati ben tollerati, anche se eventi avversi (es. anemia, iperbilirubinemia) sono stati riscontrati più di frequente in pazienti sottoposti al regime con RBV. (Jacobson, 2013b)
La sicurezza e l’efficacia del simeprevir non sono state studiate in pazienti HCV con disfunzione epatica moderata o grave (Classe Child-Pugh B o C). L’impatto incerto della colestasi e l’occasionale associazione di SMV a transaminasi elevate creano il potenziale verificarsi di accumulo del medicinale o di disfunzioni epatiche durante l’uso di SMV. Gli studi clinici con SMV sono stati limitati a pazienti con malattia compensata che hanno la classe A di CTP, bilirubina totale di 1.5 x ULN o inferiore, e transaminasi 10 x ULN o inferiori. Per questi motivi, l’uso di simeprevir dovrebbe essere limitato ai pazienti con malattia epatica compensata. L’uso di simeprevir non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata o grave. La combinazione di PEG/RBV è controindicata in pazienti con cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave: classe CTP B o C).
Regime alternativo per pazienti HCV genotipo 1 che non hanno risposto a precedente trattamento PEG/RBV (con o senza un inibitore della proteasi HCV)
Adatti a IFN:
Sofosbuvir (400 mg) una volta al giorno per 12 settimane e RBV basata sul peso (da 1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) più PEG una volta la settimana per 12 e fino a 24 settimane è il regime alternativo per il ri-trattamento di persone adatte a IFN che hanno infezione HCV genotipo 1, indipendentemente dal sottotipo.
Rating: Class IIb, Level C
NON adatti a IFN:
Sofosbuvir (400 mg) una volta al giorno per 24 settimane e RBV basata sul peso (da 1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) per 24 settimane è il regime alternativo per il ri-trattamento di persone non adatte a IFN che hanno infezione HCV genotipo 1, indipendentemente dal sottotipo.
Rating: Class IIb, Level C
NEUTRINO è uno studio open-label, a braccio singolo che ha valutato la terapia di 12 settimane di sofosbuvir più PEG/RBV su soggetti mai trattati in precedenza con HCV genotipi 1, 4, 5, o 6; l’89% aveva il genotipo 1, e il 17% aveva cirrosi. Si è ottenuta SVR per l’89% (261 di 292) più bassa in pazienti di genotipo 1b rispetto al genotipo 1a (82% e 92%, rispettivamente) e in pazienti con cirrosi rispetto a quelli senza (80% contro 92%, rispettivamente). (Lawitz, 2013a). I soggetti con precedenti esperienze di trattamento erano esclusi da questo studio. Non ci sono dati disponibili per stimare la risposta dei pazienti che sono stati trattati in precedenza con un inibitore della proteasi. Tuttavia, la FDA stima che il tasso di risposta in tali pazienti si approssimerebbe a quello osservato nei soggetti dello studio NEUTRINO con fattori di riferimento tradizionalmente associati con una risposta bassa a trattamenti basati su IFN. (US FDA, 2013a) Nello studio NEUTRINO, il tasso SVR è stato del 71% tra i partecipanti di genotipo 1 con alleli IL28B non-C/C, con elevato RNA, e fibrosi epatica di stadio METAVIR F3 o F4 (37 di 52 pazienti). (Gilead Sciences, 2013; Solvadi package insert)
In uno studio prospettivo, multicentrico di sofosbuvir (400 mg/pd) più RBV (dosaggio crescente di 400 mg/pd, con aumento basato sul livello di emoglobina) inclusivo di pazienti già trattati in precedenza con infezioni HCV ricorrenti dopo un trapianto epatico, la SVR12 è stata del 70% per questa popolazione. (Charlton, 2013a)
Regime alternativo per pazienti HCV genotipo 1 adatti a IFN che non hanno risposto a precedente trattamento con PEG/RBV (senza un inibitore della proteasi HCV).
Simeprevir (150 mg) una volta al giorno per 12 settimane più RBV basata sul peso (da 1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) e PEG una volta alla settimana per 48 settimane è un alternativa per le persone affette da HCV genotipo 1 adatti a IFN. (Tutti i pazienti con cirrosi che stanno prendendo simeprevir dovrebbero avere la malattia epatica ben compensata)
Rating: Class IIa, Level A
Simeprevir è stato combinato con PEG/RBV nei pazienti che non avevano in precedenza risposto alla duplice terapia con PEG/RBV nello studio clinico di fase 2b ASPIRE. (Zeuzem, 2013a); (Janssen Therapeutics, 2013) (www.fda.gov; package insert). SVR24 dopo 48 settimane nel braccio di terapia triplice con simeprevir 150 mg/pd è stata del 65% per i pazienti con una precedente risposta parziale (n=23) e 53% nei pazienti con precedente risposta nulla (n=17). I pazienti con HCV genotipo 1a hanno avuto risposta inferiore al confronto di quelli di genotipo 1b (SVR24: 47% contro 77% dei pazienti con risposta parziale e 41% contro 47% in pazienti con risposta nulla, rispettivamente). Nonostante una SVR inferiore nei pazienti di genotipo 1a, I tassi di SVR erano simili in presenza o meno delle mutazioni Q80K. I tassi SVR in pazienti con fibrosi avanzata (stadio METAVIR F3 o F4) trattati con simeprevir (150 mg al giorno) più PEG/RBV per 48 settimane sono stati il 59% dei pazienti con risposta parziale (n=33) e il 35% dei pazienti con risposta nulla (n=34). La sicurezza nei pazienti esposti al simeprevir è stata simile a quella delle persone nelle braccia placebo dello studio; tuttavia, c’è stata una maggiore incidenza di iperbilirubinemia (8%) e foto-sensitività/rash (5%). (Zeuzem, 2013a)
La sicurezza e l’efficacia del simeprevir non sono state studiate nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (Child-Pugh Classe B o C). L’impatto incerto della colestasi e l’occasionale associazione del simeprevir con transaminasi elevate pone il potenziale per il deterioramento della funzione epatica durante l’uso di simeprevir. Gli studi clinici con simeprevir sono stati limitati a pazienti con malattia epatica compensata che hanno classe A di CTP, livello di bilirubina totale di 1.5 x ULN o inferiore, e livello di transaminasi di 10 x ULN o inferiore. Per questi motivi, l’uso di simeprevir dovrebbe essere limitato a pazienti con malattia epatica compensata. L’uso di simeprevir non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. L’uso del medicinale in questa popolazione non è per ora raccomandato. La combinazione di PEG/RBV è controindicata in pazienti con cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave; CTP classe B o C).
I seguenti regimi terapeutici NON sono raccomandati per pazienti di genotipo 1 che non hanno risposto al PEG/RBV (con o senza un inibitore della proteasi HCV):
· PEG/RBV con o senza telaprevir o boceprevir
Rating: Class IIb, Level A
· Monoterapia con PEG, RBV, o un DAA
Rating: Class III, Level A
Per pazienti di genotipo 1 senza risposta a precedenti trattamenti e con storia di cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave; CTP classe B o C), il trattamento non è indicato a causa dei rischi del PEG e boceprevir e telaprevir per questa popolazione.
La terapia triplice con boceprevir più PEG/RBV per 48 settimane potrebbe risultare in SVR per un tasso fino al 52% di pazienti con risposta parziale a PEG/RBV (RESPOND 2; (Bacon, 2011) e del 38% di pazienti con risposta nulla (PROVIDE; (Di Bisceglie, 2013). Analogamente, telaprevir più PEG/RBV ha ottenuto SVR24 dal 54% al 59% dei pazienti con risposta parziale a precedenti trattamenti e SVR24 dal 29% al 33% tra i pazienti con risposta nulla a precedenti trattamenti (REALIZE; (Zeuzem, 2011). A causa della relativamente bassa efficacia, della durata prolungata del trattamento (48 settimane), e della bassa tollerabilità, questi regimi non sono più raccomandati.
La mono terapia con PEG, RBV, o qualsiasi dei DAA disponibili è inefficace; inoltre, mono terapia con DAA porta ad una rapida selezione di varianti resistenti.
Pazienti con malattia epatica avanzata sono più a rischio di setticemia, aggravamento dello scompenso, e morte se trattati con la terapia duplice o triplice basata su IFN. (Crippin, 2002); (Coilly, 2014) Simeprevir è principalmente metabolizzato dal fegato e non dovrebbe essere usato in pazienti con cirrosi avanzata (CTP B or C), in quanto l’AUC aumenta da 2.4 a 5.2 volte. (Janssen Therapeutics, 2013) (Olysio package insert, Janssen).
II. Genotipo 2
Regime raccomandato per pazienti di genotipo 2 che non hanno risposto a terapia PEG/RBV.
Sofosbuvir (400 mg) e RBV basata sul peso(1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) per 12 settimane è raccomandato per il ri-trattamento di infezioni HCV genotipo 2. (Pazienti con cirrosi possono beneficiare dall’estensione del trattamento a 16 settimane.
Rating: Class I, Level A
Alti tassi SVR12 sono stati provati in pazienti non cirrotici di genotipo 2 con precedente esperienza di trattamento che hanno ricevuto per 12 settimane sofosbuvir più RBV. Sono disponibili dati limitati per i pazienti cirrotici di genotipo 2 con precedente esperienza di trattamento; tuttavia, nello studio FUSION, si sono visti tassi SVR12 numericamente superiori in caso di estensione della terapia da 12 settimane (60%) a 16 settimane (78%). (Jacobson, 2013b) Per contro, lo studio VALENCE ha riscontrato tassi SVR12 alti tra le persone HCV genotipo 2 con cirrosi dopo solo 12 settimane di sofosbuvir più RBV (88%). (Zeuzem, 2013b) Perciò, al momento non si possono dare raccomandazioni definitive sulla durata più appropriata della terapia sofosbuvir e RBV per persone HCV genotipo 2 con precedente esperienza di trattamento e con cirrosi. La decisione di estendere la terapia a 16 settimane dovrebbe essere presa caso per caso.
Regime alternativo per pazienti HCV genotipo 2 che non hanno risposto a PEG/RBV e adatti a IFN.
Ri-trattamento con sofosbuvir (400 mg al giorno) e RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) più PEG una volta la settimana per 12 settimane è un’alternativa per le persone HCV genotipo 2 adatte a IFN.
Rating: Class IIa Level B
Riconoscendo le limitazioni potenziali del sofosbuvir più RBV nei pazienti di genotipo 2 più difficili da curare che non hanno risposto a precedenti trattamenti, in particolare quelli con cirrosi, si è studiata la terapia combinata con PEG. Lo studio LONESTAR-2 (studio di fase 2, open-label, con sede singola e singolo braccio) ha valutato PEG (180 μg alla settimana), sofosbuvir (400 mg al giorno), e RBV basata sul peso (1000 mg a 1200 mg al giorno suddiviso in 2 dosi per 12 settimane) su pazienti HCV genotipo 2 o 3 con precedente esperienza di trattamento. La cirrosi era presente a livello di riferimento nel 61% dei pazienti. SVR12 si è ottenuta per 22 (96%) di 23 persone con infezione HCV genotipo 2. Per i pazienti con e senza cirrosi, SVR si è verificata in 13 (93%) di 14 e in 9 (100%) di 9, rispettivamente. Nonostante i limiti di questo piccolo studio (e tenendo conto delle potenziali sfide inerenti alla terapia con IFN), la combinazione PEG più sofosbuvir e RBV è un regime da 12 settimane alternativo per i pazienti cirrotici di genotipo 2.
I seguenti regimi NON sono raccomandati per pazienti HCV genotipo 2 che non hanno risposto a precedenti trattamenti.
· PEG/RBV con o senza telaprevir, boceprevir o simeprevir
Rating: Class IIb, Level A
· Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA
Rating: Class III, Level A
Nessun inibitore della proteasi HCV è stato approvato o è indicato per il trattamento di infezioni di genotipo 2. Anche se PEG/RBV è stato il cardine del trattamento per il genotipo 2, richiede una durata di terapia più lunga, è meno efficace e comporta maggiori effetti avversi del regime raccomandato succitato.
III. Genotipo 3
Regime raccomandato per pazienti HCV genotipo 3 che non hanno risposto a precedenti trattamenti PEG/RBV.
Sofosbuvir (400 mg al giorno) e RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) per 24 settimane è raccomandato per il trattamento delle infezioni HCV genotipo 3.
Rating: Class IIa, Level A
Lo studio di fase 3 FUSION ha comparato 12 settimane (n=103) con 16 settimane (n=98) di trattamento con sofosbuvir (400 mg) e RBV basato sul peso (1000 mg a 1200 mg) al giorno in pazienti HCV di genotipo 2 o 3 per i quali precedenti terapie PEG/RBV avevano fallito. Della popolazione, il 63% aveva il genotipo 3; il 34% di tutti i pazienti aveva la cirrosi. Poiché le persone che avevano avuto in precedenza recidive a terapie basate su IFN rappresentavano il 75% dei pazienti, in questo studio il numero di pazienti senza risposte precedenti era limitato. Il tasso SVR per pazienti di genotipo 3 paznel braccio da 12 settimane è stato del 30% (19% tra i pazienti con cirrosi e 37% tra quelli senza cirrosi). Il prolungamento della terapia a 16 settimane ha aumentato il tasso SVR tra I pazienti di genotipo 3 al 62% (61% nei pazienti con cirrosi e 63% in quelli senza cirrosi).
Basato sui risultati di FUSION, lo studio VALENCE (fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo) è stato modificato per valutare l’effetto di estendere a 24 settimane la terapia con sofosbuvir più RBV per tutti i pazienti HCV genotipo 3. Come per lo studio FUSION, la maggior parte (65%) dei pazienti con precedente esperienza di trattamento aveva avuto recidive. I tassi SVR12 dopo 24 settimane di terapia, per I pazienti di genotipo 3 con precedente esperienza di trattamento è stata del 79% (60% tra I pazienti con cirrosi e 87% tra quelli senza cirrosi). L’aumento di efficacia con 24 settimane di terapia con sofosbuvir più RBV in tutti gli stadi di fibrosi combinato con un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole supporta la raccomandazione di usare 24 settimane di sofosbuvir più RBV per tutti i pazienti di genotipo 3 i malgrado il numero minimale di pazienti studiati fino ad oggi. Il tasso di risposta dei pazienti HCV genotipo 3 con cirrosi trattati per 24 settimane nello studio VALENCE (60%) è stato simile a quello osservato dopo 16 settimane di trattamento nello studio FUSION (61%). Anche se la durata di trattamento più lunga con un regime ben tollerato potrebbe potenzialmente avere più successo in questi pazienti difficili da curare, i dati restano limitati. Entrambe le durate di trattamento sono al momento considerate accettabili. (V. di seguito).
Regime alternativo per pazienti HCV genotipo 3 senza risposta a precedente trattamento PEG/RBV adatti a IFN.
Ri-trattamento con sofosbuvir giornaliero (400 mg) e RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) più PEG settimanale for 12 settimane è un alternativa per persone HCV genotipo 3 adatte a IFN.
Rating: Class IIa Level B
La scelta del regime specifico può essere influenzata dalla tolleranza al PEG (precedente o prevista) o dalla presenza di fibrosi avanzata o di cirrosi. Per la maggior parte dei pazienti, la facilità di assunzione e la tollerabilità di sofosbuvir più RBV supererà qualsiasi potenziale beneficio associato all’aggiunta di PEG. Tuttavia, per i pazienti HCV genotipo 3 che hanno la cirrosi, le risposte al sofosbuvir e RBV da soli per 24 settimane sono state non ottimali.
Nello studio LONESTAR-2, l’aggiunta di 12 settimane di PEG al regime sofosbuvir e RBV è risultata in tassi di risposta numericamente superiori nelle persone HCV genotipo 3 a quelli ottenuti con sofosbuvir e RBV per 24 settimane. Dei 12 pazienti HCV genotipo 3 con e senza cirrosi, 10 (83%) hanno ottenuto SVR. Dato il numero limitato di pazienti in questa demografica in entrambi gli studi VALENCE e LONESTAR-2, queste differenze di tasso di risposta dovrebbero essere interpretate con cautela.
I seguenti regimi NON sono raccomandati per pazienti HCV genotipo 3 che non hanno risposto a precedenti trattamenti.
· PEG/RBV con o senza telaprevir, boceprevir o simeprevir
Rating: Class IIb, Level A
· Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA
Rating: Class III, Level A
Nessun inibitore della proteasi HCV è stato approvato o è indicato per il trattamento di infezioni HCV di genotipo 3. Anche se PEG/RBV è stato il cardine del trattamento per il genotipo 3, è meno efficace e ha maggiori reazioni avverse dei regimi raccomandati.
IV. Genotipo 4, 5 e 6
Regime raccomandato per pazienti HCV genotipo 4 che non hanno risposto a PEG/RBV
Una volta al giorno Sofosbuvir (400 mg) per 12 settimane e RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) più PEG una volta alla settimana for 12 settimane è raccomandato per il ri-trattamento di persone infette da HCV genotipo 4 adatte a IFN.
Rating: Class IIa, Level C
Regime alternative per pazienti HCV genotipo 4, che non hanno risposto a trattamenti precedenti con PEG/RBV
Una volta al giorno sofosbuvir (400 mg) e RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) per 24 settimane è raccomandato per il ri-trattamento di infezioni HCV genotipo 4.
Rating: Class IIa, Level B
I seguenti regimi NON sono raccomandati per pazienti HCV genotipo 4 che non hanno risposto a precedenti trattamenti.
· PEG/RBV con o senza telaprevir o boceprevir
Rating: Class IIb, Level A
· Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA
Rating: Class III, Level A
Regime raccomandato per pazienti HCV genotipo 5 o 6, che non hanno risposto a precedenti trattamenti PEG/RBV.
Una volta al giorno sofosbuvir (400 mg) per 12 settimane e Una volta al giorno RBV basata sul peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg]) più PEG una volta alla settimana per 12 settimane è raccomandato per il ri-trattamento di persone con infezione HCV genotipo 5 o 6 adatte a IFN.
Rating: Class IIa, Level C
Regime alternativo per pazienti HCV genotipo 5 o 6 che non hanno risposto a PEG/RBV
Nessuno
I seguenti regimi NON sono raccomandati per pazienti HCV genotipo 5 o 6 che non hanno risposto a precedenti trattamenti.
· PEG/RBV con o senza telaprevir o boceprevir
Rating: Class IIb, Level A
· Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA
Rating: Class III, Level A
Nello studio NEUTRINO, sono stati riscontrati alti tassi SVR in piccoli numeri di pazienti HCV genotipo 4, 5, e 6 mai trattati in precedenza, trattati con sofosbuvir più PEG/RBV per 12 settimane (genotipo 4: n=28, SVR=96%; genotipo 5: n=1, SVR=100%; e genotipo 6: n=6, SVR=100%). (Lawitz, 2013a) In uno studio pilota su pazienti HCV genotipo 4 già trattati in precedenza e di discendenza egiziana, SVR12 era del 59% in pazienti trattati con sofosbuvir più RBV per 12 settimane; SVR4 era del 93% in pazienti trattati per 24 settimane. In questa coorte, dal 24% al 27% dei pazienti avevano la cirrosi. (Ruane, 2013) Gli unici dati disponibili relative al simeprevir per pazienti di genotipo 4 già trattati in precedenza, arrivano dallo studio RESTORE, tuttora in corso, nel quale I pazienti (n=50, 10 con precedente risposta parziale, 40 con precedente risposta nulla) stanno ricevendo un trattamento con simeprevir 150 mg al giorno per 12 settimane più PEG/RBV per un totale di 48 settimane. Le analisi intermedie hanno rivelato dal 40% al 49% di tasso RVR per questo regime. I risultati di SVR finali sono in arrivo. (Moreno, 2013) Data la relative scarsità di dati, è necessario un consulto specialistico per determinare la durata ottimale della terapia in pazienti con genotipo 4, 5, o 6 in cura con sofosbuvir.
NOTE:
Si intendono inadatti a IFN i pazienti con una o più delle seguenti condizioni:
- Intolleranza a IFN
- Epatite autoimmune e altre malattie autoimmuni
- Ipersensibilità a PEG o a uno qualsiasi sei suoi componenti
- Malattia epatica scompensata
- Storia di depressione, o caratteristiche cliniche consistenti con la depressione
- Conteggio neutrofili di base inferiore a 1500/µL, piastrine inferiori a 90mila/µL, emoglobina di base inferiore a 10 g/dL
- Storia di malattie cardiache preesistenti
Classificazione | Descrizione |
Class I | Condizioni per cui vi è evidenza e/o consenso generale che un certo esame diagnostico, procedura, o trattamento sia di beneficio, utile ed efficace |
Class II | Condizioni per cui vi è evidenza contrastante e/o divergenza di opinioni circa l’utilità e l’efficacia di un esame diagnostico, procedura o trattamento |
Class IIa | Il peso dell’evidenza e/o opinioni è in favore all’utilità e efficacia |
Class IIb | Utilità ed efficacia sono meno ben stabilite da evidenze e/o opinioni |
Class III | Condizioni per cui vi è evidenza e/o consenso generale che un certo esame diagnostico, procedura o trattamento non sia utile ed efficace o se in certi casi sia addirittura dannoso. |
Livello di evidenza | Descrizione |
Level A | Dati derivati da molteplici studi clinici randomizzati o da meta-analisi |
Level B | Dati derivati da un unico trial randomizzato, o da studi non randomizzati |
Level C | Consenso di opinione di esperti, casi di studio, o standard di cura |
Definizione CTP:
Child Turcotte Pugh (CTP) classificazione della gravità della cirrosi epatica |
|
Tabella Cirrosi. Riassunto delle raccomandazioni per pazienti cirrotici
I pazienti mai trattati che hanno cirrosi compensate, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare dovrebbero ricevere la stessa terapia raccomandata per i pazienti senza cirrosi.
Rating2: Class I, Level A
Pazienti con cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave; CTP classe B o C3) dovrebbero essere riferiti a personale medico esperto di tale condizioni (idealmente in centro trapianti del fegato).
Rating2: Class I, Level C
Il regime raccomandato ai pazienti di qualsiasi genotipo che hanno cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave; CTP di classe B o C3) che possono o non possono essere candidati al trapianto di fegato, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare. Questo regime dovrebbe essere usato solo da personale medico con vasta esperienza di HCV.
Sofosbuvir (400 mg) al giorno più RBV, dosaggio basato sul peso, (considerando il livello di emoglobina e lo smaltimento della creatinina nel paziente) fino ad un massimo di 48 settimane
Rating2: Class IIb, Level B
I seguenti regimi NON sono raccomandati per pazienti con cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave; CTP di classe B o C3):
· Qualsiasi terapia basata su IFN
Rating2: Class III, Level A
· Mono terapia con PEG, RBV, or un DAA
Rating2: Class III, Level A
· Regimi basati su Telaprevir, boceprevir, o simeprevir
Rating2: Class III, Level A
Tabella pazienti Post-Trapianto del fegato.
Riassunto delle raccomandazioni per pazienti che sviluppano infezioni HCV ricorrenti dopo trapianto del fegato.
Regime raccomandato per pazienti affetti da HCV genotipo 1 nel fegato trapiantato mai trattati in precedenza, inclusi quelli con cirrosi compensata
Sofosbuvir (400 mg) al giorno più simeprevir (150 mg), con o senza RBV (dose iniziale 600 mg/pd, aumentata ogni mese di 200 mg/pd in base alla tolleranza fino al dosaggio basato sul peso da 1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg] 1200 mg), per la durata da 12 a 24 settimane è raccomandato per pazienti con infezione HCV genotipo 1 da trapianto.
Rating2: Class IIb, Level C
Regime raccomandato per il trattamento di pazienti affetti da HCV genotipo 2 o 3 nel fegato trapiantato mai trattati in precedenza, inclusi quelli con cirrosi compensata
Sofosbuvir (400 mg) al giorno e RBV (dose inziale 600 mg/pd, aumentata ogni mese di 200 mg/pd in base alla tolleranza fino al dosaggio basato sul peso da 1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg] 1200 mg), considerando il valore CrCl ed il livello di emoglobina del paziente, per la durata di 24 settimane è raccomandato per pazienti con infezione HCV genotipo 2 o 3 compensata nel fegato trapiantato.
Rating2: Class IIb, Level C
Regime alternativo per pazienti mai trattati in precedenza con HCV genotipo 1 nel fegato trapiantato, inclusi quelli con cirrosi compensata.
Sofosbuvir (400 mg) al giorno e RBV (dose iniziale 600 mg/pd, aumentata ogni mese di 200 mg/pd in base alla tolleranza fino al dosaggio basato sul peso da 1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [>75 kg] 1200 mg) considerando il valore CrCl ed il livello di emoglobina del paziente, con o senza PEG (in assenza di controindicazioni all’uso del PEG), per la durata di 24 settimane è raccomandato per pazienti con infezione compensata da HCV genotipo 1 nel fegato trapiantato.
Rating2: Class IIb, Level C
I seguenti regimi NON sono raccomandati per i pazienti mai trattati in precedenza con infezione compensata da epatite C da trapianto
· Mono terapia con PEG, RBV, o un DAA (Antivirale ad Azione Diretta)
Rating2: Class III, Level A
· Regimi basati su Telaprevir o boceprevir non devono essere usati su pazienti con infezione compensata da epatite C da trapianto.
Rating2: Class III, Level A
Pazienti mai trattati con infezione HCV scompensata da trapianto dovrebbero ricevere lo stesso trattamento raccomandato per I pazienti con cirrosi scompensata (disfunzione epatica moderata o grave; CTP classe B or C2).
Rating2: Class I, Level C
Tabella Co-infetti HIV/HCV. Raccomandazioni per pazienti co-infetti HIV/HCV in trattamento per HCV, tabella per genotipo
Genotipo | Trattamento Raccomandato | Alternativa | Trattamento NON Raccomandato | Terapia Antiretrovirale Ammessa |
1 | Mai trattati e recidivi a precedenti trattamenti con PEG/RBV Adatti a IFN: SOF + PEG/RBV x 12 settimane Inadatti a IFN1: SOF + RBV x 24 settimane SOF + SMV ± RBV x 12 settimane Già Trattati (con risposta nulla a precedente terapia PEG/RBV) a prescindere da idoneità a IFN: SOF + SMV ± RBV x 12 settimane | Mai trattati e recidivi a precedenti trattamenti con PEG/RBV Adatti a IFN: SMV x 12 settimane + PEG/RBV x 24 settimane* Inadatti a IFN1: Nessuna Già Trattati (con risposta nulla a precedente terapia PEG/RBV) Adatti a IFN: SOF + Inadatti a IFN1: SOF + RBV x 24 Settimane | TVR + PEG/RBV x 24 o 48 settimane (RGT) BOC + PEG/RBV x 28 or 48 settimane (RGT) PEG/RBV x 48 settimane SMV x 12 settimane + PEG/RBV x 48 settimane | Per uso con SOF: TUTTE eccetto didanosina, zidovudina Per uso con SMV: LIMITATE a raltegravir, rilpivirina, maraviroc, enfuvirtide, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, abacavir |
2 | SOF + RBV x 12 settimane Indipendentemente dalla storia terapeutica | Mai trattati e recidivi a precedenti trattamenti con PEG/RBV: Nessuna Già trattati (con risposta nulla a precedente terapia PEG/RBV) Adatti a IFN: SOF + PEG/RBV X 12 Settimane Inadatti a IFN1: Nessuna | PEG/RBV x 24-48 settimane Qualsiasi regime con TVR, BOC, o SMV | TUTTE eccetto didanosina, zidovudina |
3 | SOF + RBV x 24 settimane Indipendentemente dalla storia terapeutica | Mai trattati e recidivi a precedenti trattamenti con PEG/RBV: Nessuna Già trattati (con risposta nulla a precedente terapia PEG/RBV) Adatti a IFN: SOF + PEG/RBV X 12 Settimane Inadatti a IFN1: Nessuna | PEG/RBV x 24 - 48 settimane Qualsiasi regime con TVR, BOC, o SMV | TUTTE eccetto didanosina, zidovudina |
4 | Indipendentemente dalla storia terapeutica: Adatti a IFN: SOF + PEG/RBV x 12 settimane Inadatti a IFN1: SOF + RBV x 24 settimane | Nessuna | PEG/RBV x 48 settimane Qualsiasi regime con TVR o BOC | TUTTE eccetto didanosina, zidovudina |
5 o 6 | Indipendentemente dalla storia terapeutica: SOF + PEG/RBV x 12 settimane | Nessuna | PEG/RBV x 48 settimane Qualsiasi regime con TVR, BOC, o SMV | TUTTE eccetto didanosina, zidovudina |
Tabella Disfunzioni Renali.
Riassunto delle raccomandazioni per pazienti con disfunzioni renali, inclusi quelli con Disfunzione Renale grave (CrCl <30 ML/min) o ESRD che richiedono emodialisi o dialisi peritoneale
Quando si usa sofosbuvir per trattare o ri-trattare infezioni HCV in pazienti con appropriate genotipi, non si richiedono aggiustamenti del dosaggio per i pazienti con disfunzione renali da lieve a moderata (CrCl ≥30 mL/min). Sofosbuvir non è raccomandato in pazienti con disfunzione renale grave/ESRD (CrCl <30 mL/min) o per quelli che necessitano emodialisi, perché non ci sono attualmente dati disponibili per questa popolazione di pazienti.
Rating2: Class IIa, level B
Quando si usa simeprevir per trattare o ri-trattare pazienti infetti da HCV, non si richiedono aggiustamenti del dosaggio per i pazienti con disfunzione renali da lieve a moderata a grave. Simeprevir non è stato studiato su pazienti con ESRD, inclusi quelli che necessitano emodialisi.
Rating2: Class IIa, level B
Nei pazienti con disfunzione renale/ESRD/HD, il dosaggio di PEG e RBV dovrebbe seguire le raccomandazioni FDA aggiornate o quelle del foglio illustrativo basate sul GFR calcolato. Si deve prestare cautela nell’amministrare RBV a questi pazienti, e si richiede un monitoraggio stretto dell’emoglobina.
Rating2: Class IIa, level B
Tabella Disfunzioni renali. Aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzioni renali
Disfunzione Renale | Livello eGFR/CrCl | Interferone | Ribavirina | Sofosbuvir | Simeprevir |
Lieve | 50-80 | 180 µg PEG (2a); PEG (2b) 1.5 µg/kg | Standard | Standard | Standard |
Moderato | 30-50 | 180 µg PEG (2a); PEG alfa-2b1 µg/kg oppure riduzione del 25% | Dosi alternate | Standard | Standard |
Grave | <30 | 135 µg PEG (2a); PEG (2b)1 µg/kg oppure riduzione del 50% | 200 mg/d | Dati non disponibili | Standard |
ESRD/HD | PEG (2a) |
NOTE:
1 Si intendono inadatti a IFN i pazienti con una o più delle seguenti condizioni:
- Intolleranza a IFN
- Epatite autoimmune e altre malattie autoimmuni
- Ipersensibilità a PEG o a uno qualsiasi sei suoi componenti
- Malattia epatica scompensata
- Storia di depressione, o caratteristiche cliniche consistenti con la depressione
- Conteggio neutrofili di base inferiore a 1500/µL, piastrine inferiori a 90mila/µL, emoglobina di base inferiore a 10 g/dL
- Storia di malattie cardiache preesistenti
2 Rating: le raccomandazioni sono basate su evidenza scientifica e su opinioni di esperti. Ogni frase di raccomandazione include un numero romano (I, II, o III) che rappresenta la classe di evidenza che supporta la raccomandazione, e una lettera (A, B, o C) che rappresenta il livello di evidenza che porta alla raccomandazione. Come descritto nella seguente tabella:
Classificazione | Descrizione |
Class I | Condizioni per cui vi è evidenza e/o consenso generale che un certo esame diagnostico, procedura, o trattamento sia di beneficio, utile ed efficace |
Class II | Condizioni per cui vi è evidenza contrastante e/o divergenza di opinioni circa l’utilità e l’efficacia di un esame diagnostico, procedura o trattamento |
Class IIa | Il peso dell’evidenza e/o opinioni è in favore all’utilità e efficacia |
Class IIb | Utilità ed efficacia sono meno ben stabilite da evidenze e/o opinioni |
Class III | Condizioni per cui vi è evidenza e/o consenso generale che un certo esame diagnostico, procedura o trattamento non sia utile ed efficace o se in certi casi sia addirittura dannoso. |
Livello di evidenza | Descrizione |
Level A | Dati derivati da molteplici studi clinici randomizzati o da meta-analisi |
Level B | Dati derivati da un unico trial randomizzato, o da studi non randomizzati |
Level C | Consenso di opinione di esperti, casi di studio, o standard di cura |
3 Definizione CTP:
Child Turcotte Pugh (CTP) classificazione della gravità della cirrosi epatica |
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