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Fegato grasso, dopo le delusioni nuove possibilità terapeutiche in fase 2. #EASL2020

Si è appena aperto il “Digital International Liver Congress” (Digital ILC 2020), congresso annuale dell’EASL (Associazione Europea per lo Studio del Fegato), evidenziando la crescente prevalenza di NAFLD nel mondo ma anche novità a livello di gestione della malattia avanzata e quindi della steatoepatite non alcolica (NASH). Nello specifico sono stati presentati studi relativi a due nuovi trattamenti che hanno dimostrato riduzioni dell’alanina aminotrasferasi (ALT), del grasso epatico e di altri biomarcatori della progressione della NASH, anche nei pazienti con diabete di tipo 2.

Si stima che la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) colpisca circa il 25% della popolazione globale ed è la malattia del fegato in più rapida crescita a livello globale, con la NASH che mette i pazienti a rischio di complicanze come il carcinoma epatocellulare e la cirrosi. La prevalenza riportata di NASH varia ampiamente, ma le stime suggeriscono che l'1,5-6,5% della popolazione generale ha la NASH e circa uno su cinque di questi casi può progredire verso la cirrosi.

Nuovi dati epidemiologici presentati anche al DILC 2020 dal Dr Zobair Younossi, Presidente di Inova Medicine e Presidente del Dipartimento di Medicina presso Inova Fairfax Medical Campus, Falls Church VA, USA riportano come la NAFLD sia oggi la seconda causa più comune di decessi correlati al fegato negli Stati Uniti (26,3%), subito dopo la malattia epatica alcolica (27,9%). Tra le persone decedute con NAFLD, le principali cause di morte sono correlate a: fegato (53,1%), malattie cardiovascolari (12,2%) e cancro non epatico (6,6%). In effetti, le morti per cancro sono correlate a cancro al fegato (42,6%), cancro ai polmoni (8,5%), cancro del colon-retto (6,9%), cancro del pancreas (5,5%) e cancro al seno (4,2%).

È di un mese fa la notizia dell'interruzione dello studio di fase 3 RESOLVE-IT su elafibranor conseguente a dati di fase 3 poco soddisfacenti.  Purtroppo anche altre molecole hanno fallito in fase di sviluppo clinico sulla steatoepatite non alcolica come selonsertib in monoterapia.

L'unico farmaco che ad oggi ha migliorato in modo significativo ed in fase clinica avanzata sia la fibrosi che i parametri istologici è l'acido obeticolico come mostrato dai risultati del trial di fase III REGENERATE, primo studio sulla Nash progettato congiuntamente con le autorità regolatorie con l'obiettivo di ottenere l'approvazione per l'acido obeticolico nella Nash con fibrosi. al congresso Digital ILC verranno presentati ulteriori dati in merito a tale farmaco.

Gli studi, presentati nella prima e seconda giornata del congresso, hanno valutato due nuove molecole e di queste sicurezza, biochimica, segni di danno epatico e grasso epatico che rappresentano un ulteriore progresso in una strategia emergente per il trattamento della malattia del fegato grasso: il targeting del metabolismo dei lipidi.

Sebbene attualmente non ci siano opzioni farmacologiche approvate indicate per la NASH, la ricerca si è concentrata su un'ampia gamma di meccanismi che sono alla base dei processi comuni a più patologie, incluso il metabolismo dei lipidi.

Il potenziale di tali trattamenti per affrontare il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e l'obesità, nonché le malattie del fegato, li rende un punto focale per la ricerca attuale.
Poiché si stima che la NASH sia presente nel 37,3% dei pazienti con T2DM, i recettori che influenzano il metabolismo dei lipidi e l'infiammazione sono stati un'area chiave di interesse.

Questi includono il recettore X farnesoide (FXR), che regola negativamente la gluconeogenesi epatica, lipogenesi e steatosi e il recettore del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone, che migliora il controllo del glucosio e riduce il peso corporeo diminuendo l'appetito, influenzando il contenuto lipidico epatico e l'infiammazione.

EDP-305, nuovo agonista FXR

Sono stati presentati i risultati su un nuovo agonista FXR, designato EDP-305, derivanti dallo studio di fase 2a ARGON-1, in cui i pazienti con NASH fibrotica senza cirrosi sono stati randomizzati al placebo (n=24), EDP-305 1 mg (n=55) e EDP-305 da 2,5 mg (n=53) e trattati per 12 settimane.

Il gruppo EDP-305 a dose più alta ha mostrato riduzioni significative rispetto al placebo in ALT (-27,9 U/L; p=0,0495), percentuale di grasso (-7,1%; p=0,0009; misurata mediante risonanza magnetica-densità protonica frazione di grasso), gamma-glutamil transferasi (-49,4 U/L; p <0,0001) e C4 come marker farmacodinamico (-72%; p <0,001).

Anche le lipoproteine ad alta densità sono risultate significativamente ridotte (-0,21 mmol/L; p <0,0001).
Il prurito è stato il più comune evento avverso emergente dal trattamento, presente in meno del 5%, 10% e 51% dei soggetti rispettivamente nei gruppi placebo, EDP-305 1 mg e EDP-305 2,5 mg. Ciò ha portato all'interruzione del trattamento nell'1,8% e nel 20,8% dei gruppi EDP-305 1 mg e EDP-305 2,5 mg, rispettivamente.

"Questo studio conferma che l'agonismo FXR è un prezioso bersaglio terapeutico nella NASH con forti effetti antisteatotici e il potenziale per ridurre il danno infiammatorio al fegato", ha detto Dr Vlad Ratziu, professore di Epatologia all'Università della Sorbona e Ospedale Pitié Salpêtrière, Parigi. "Ciò evidenzia la necessità di condurre studi ampi e a lungo termine per mostrare benefici istologici alla dose che ridurrà al minimo gli effetti collaterali di questa classe di farmaci".

Cotadutide, doppio inibitore e first in class

Il secondo studio ha esaminato la cotadutide, agonista doppio del recettore GLP-1/glucagone, primo della sua classe.
Questo studio di Fase 2b ha arruolato 834 pazienti in sovrappeso o obesi con T2DM per 54 settimane di trattamento; è stato progettato per valutare gli effetti metabolici olistici della cotadutide e comprendeva un'analisi esplorativa dei biomarcatori epatici.

I pazienti sono stati randomizzati a placebo, liraglutide 1,8 mg una volta al giorno in aperto o cotadutide sottocutanea una volta al giorno (100 µg, 200 µg o 300 µg) per 54 settimane.
Alla fine del trattamento, sono state osservate riduzioni significative del peso corporeo a tutte le dosi di cotadutide rispetto al placebo (p <0,001) e cotadutide 300 µg rispetto a liraglutide (p=0,009).

Sono state osservate riduzioni significative corrispondenti dell'ALT anche per cotadutide 200 µg (-12 U/L; p=0,009) e 300 µg (-14,1; p=0,003) rispetto al placebo e cotadutide 300 µg contro liraglutide (p=0,023). Miglioramenti nel punteggio di fibrosi NAFLD (NFS) (p=0,01) e FIB-4 (p=0,004) con cotadutide 300 µg rispetto al placebo hanno ulteriormente confermato questi risultati.

I livelli di HbA1c e il peso corporeo sono risultati significativamente ridotti grazie a cotadutide rispetto al placebo; è stato osservata anche una importante riduzione dei trigliceridi con il farmaco alla dose di 200 e 300 µg.
Gli effetti sui parametri epatici, come ha sottolineato il dott. Ambery presentando il lavoro, sono stati decisamente migliori con cotadutide rispetto alla liraglutide indipendentemente dalla perdita di peso.

Cotadutide, come ha commentato l’azienda che lo sta sviluppando (AstraZeneca), ha prodotto una maggiore riduzione dell'ALT con una perdita di peso simile a quella del mono agonista del recettore del GLP-1 liraglutide a 200 µg, e una maggiore perdita di peso e riduzioni dell'ALT a 300 µg nei pazienti con T2DM.

I miglioramenti osservati in NFS e FIB-4 sono incoraggianti e supportano la necessità di studi clinici prospettici con cotadutide in pazienti con NASH.

"I dati epidemiologici confermano che la NAFLD associata al dismetabolismo sta diventando una delle principali cause di malattie del fegato, evidenziando l'importanza di trovare trattamenti efficaci per questa condizione", ha affermato il professor Luca Valenti, membro del comitato scientifico dell'EASL dell'Università degli studi di Milano. "Questi studi clinici dimostrano che il targeting dei recettori ormonali FXR, GLP-1 e gastrointestinali sono approcci promettenti per il trattamento della NASH, che meritano di essere ulteriormente valutati".

Z. Younossi. Causes of death in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): data from national vital statistics system (NVSS). Digital ILC2020 27-30 settembre.

Ambery P. Effects of cotadutide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in overweight or obese subjects with type 2 diabetes mellitus: a 54-week analysis of a randomized phase 2b study. Digital ILC2020 27-30 settembre.

Fonte: pharmastar.it

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