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Malattie autoimmuni

Carcinoma epatocellulare non resecabile, combo durvalumab-tremelimumab in prima linea allunga la vita

La combinazione di due inibitori dei checkpoint immunitari, l'anti-CTLA4 tremelimumab più l'anti-PD-L1 durvalumab, migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto all’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) sorafenib come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile.

Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 HIMALAYA, pubblicato di recente su NEJM Evidence, il nuovo giornale digitale del gruppo che fa capo al New England Journal of Medicine.

Infatti, il trattamento con la combinazione di durvalumab e tremelimumab (un regime chiamato STRIDE) si è tradotto in un miglioramento significativo della mediana di OS rispetto al TKI, centrando così l’endpoint primario dello studio: 16,43 mesi contro 13,77 mesi (HR 0,78; IC al 96,02% 0,65-0,93; P = 0,0035). Durvalumab in monoterapia si è dimostrato, invece, non inferiore rispetto a sorafenib, con un’OS mediana pari a 16,56 mesi (HR 0,86; IC al 96,02% 0,73-1,03).

Inoltre, un’analisi dello studio presentata al recente World Congress on Gastrointestinal Cancers dimostra che il regime STRIDE può essere utilizzato anche in pazienti con funzionalità epatica ridotta e che ha un profilo rischio-beneficio favorevole, così come la monoterapia con durvalumab.

«Questi dati dimostrano l’efficacia e la sicurezza di un nuovo meccanismo di azione nel trattamento dell’epatocarcinoma, basato sulla combinazione di due immunoterapici», ha affermato Lorenza Rimassa, Professore Associato di Oncologia Medica dell’Humanitas University e Responsabile Neoplasie Epatobiliopancreatiche dell’IRCCS Humanitas Research Hospital di Rozzano (Mi). «Sicuramente può rappresentare una nuova opzione terapeutica per il trattamento di questa patologia».


Primi dati promettenti nello studio STRIDE

Il regime STRIDE (Single T Regular Interval D), consistente in una singola dose da 300 mg di tremelimumab più 1500 mg di durvalumab ogni 4 settimane, ha dimostrato una promettente attività antitumorale, con una tossicità minima, nello studio 22 (NCT02519348), un trial di fase 2 che è stato pubblicato l’anno scorso sul Journal of Clinical Oncology.

Nello studio 22, questo regime ha mostrato un profilo rischio-beneficio migliore rispetto a tremelimumab somministrato in dosi da 75 mg più durvalumab oppure rispetto alla monoterapia con ciascuno dei due inibitori dei checkpoint.

Nel gennaio 2020, questa combinazione di durvalumab più tremelimumab ha ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di farmaco orfano per il

trattamento dei pazienti con carcinoma epatocellulare.



Lo studio HIMALAYA

Nello studio HIMALAYA (NCT03298451), un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, gli autori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza del regime STRIDE e del solo durvalumab rispetto a sorafenib in pazienti di almeno 18 anni che presentavano un carcinoma epatocellulare non resecabile, non sottoposti in precedenza a nessuna terapia e aventi un performance status ECOG pari a 0 o 1.

Quando lo studio è stato avviato, sorafenib era l'unico standard di cura approvato in prima linea per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato. Attualmente, sono approvati come terapia di prima linea per questi pazienti anche lenvatinib e la combinazione di atezolizumab più bevacizumab.

I partecipanti dovevano essere inizialmente assegnati secondo un rapporto 1:1:1:1 al trattamento con il regime STRIDE o il solo durvalumab alla dose di 1500 mg ogni 4 settimane oppure sorafenib 400 mg due volte al giorno o, ancora, la combinazione di tremelimumab 75 mg più durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane, un regime, quest’ultimo, denominato T75 + D.

L'arruolamento nel braccio T75 + D è stato interrotto, in realtà, dopo che un'analisi pianificata dello studio 22 non ha mostrato una differenza significativa di efficacia tra quel regime e il solo durvalumab.

Complessivamente, 1171 pazienti sono stati assegnati al regime STRIDE (393), alla monoterapia con durvalumab (389) o alla monoterapia con sorafenib (389).

L'endpoint primario dello studio HIMALAYA era l’OS per il confronto fra il regime STRIDE e sorafenib. L'endpoint secondario era la non inferiorità dell’OS con durvalumab rispetto a sorafenib, con un margine di non inferiorità di 1,08. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST v.1.1, la durata della risposta (DOR) e la sicurezza.



Più pazienti vivi a 3 anni con il regime STRIDE

Al momento del cut-off dei dati, il follow-up mediano era di 33,18 mesi per il braccio trattato con il regime STRIDE, 32,56 mesi per quello assegnato durvalumab in monoterapia e 32,23 mesi per quello trattato con sorafenib.

In quel momento, erano deceduti rispettivamente il 66,7%, il 72% e il 75,3% dei pazienti.

Inoltre, la percentuale di pazienti ancora in vita a 24 mesi è risultata del 40,5% con il regime STRIDE, 39,6% con il solo durvalumab e 32,6% con sorafenib, mentre quella dei pazienti vivi a 36 mesi è risultata rispettivamente del 30,7%, 24,7% e 20,2%.

La mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) non è risultata significativamente differente fra i tre bracci: 3,8 mesi con il regime STRIDE, 3,7 mesi con il solo durvalumab e 4,1 mesi con sorafenib.



«Ad oggi, lo studio HIMALAYA è uno dei più grandi studi di fase 3 condotti nell’epatocarcinoma in stadio avanzato, con il follow-up a lungo termine più lungo finora presentato, dimostrando il ruolo dell'immunoterapia sulla sopravvivenza di questi pazienti. Il trattamento studiato nel trial HIMALAYA è basato su un nuovo approccio di “priming immunitario” con una singola dose di immunoterapia combinata, seguita da durvalumab in monoterapia», ha sottolineato Rimassa.



Tasso di risposta obiettiva superiore con l’immunoterapia

Invece, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato è risultato superiore sia con il regime STRIDE sia con il solo durvalumab rispetto a sorafenib (20,1% e 17,0% contro 5,1%).

La mediana della DOR è risultata rispettivamente di 22,3 mesi, 16,8 mesi e 18,4 mesi.

Inoltre, la percentuale di pazienti ancora in risposta al trattamento a 12 mesi dal suo avvio è risultata rispettivamente del 65,8%, 57,8% e 63,2%.



Profilo di sicurezza di durvalumab confermato

Sul fronte della sicurezza, l’incidenza, la frequenza e la severità degli eventi avversi a carico del regime STRIDE e della monoterapia con durvalumab sono risultati coerenti con i profili già noti dei due inibitori dei checkpoint, nel complesso gestibili e non sono emerse nuove problematiche.

Effetti avversi correlati al trattamento di grado 3/4 si sono manifestati nel 25,8% dei pazienti in trattamento con il regime STRIDE, nel 12,9% dei pazienti trattati con il solo durvalumab e nel 36,9% dei pazienti in trattamento con sorafenib.

Da notare che sia il regime STRIDE sia durvalumab da solo non sono risultati gravati da una tossicità epatica significativa e non si sono osservate emorragie associate a varici esofagee o gastrointestinali.

Eventi avversi epatici correlati al trattamento di grado 3/4 si sono verificati rispettivamente nel 5,9% dei pazienti trattati con la combinazione dei due immunoterapici, 5,2% dei pazienti trattati con durvalumab in monoterapia e 4,5% dei pazienti assegnati alla terapia con sorafenib.

L’incidenza degli eventi avversi gravi è risultata rispettivamente del 17,5%, 8,2% e 9,4%, mentre quella degli eventi avversi di grado 5 è stata rispettivamente del 2,3%, 0% e 0,8%.

Eventi avversi correlati al trattamento che ne hanno richiesto l'interruzione si sono verificati nell'8,2% dei pazienti assegnati al regime STRIDE, nel 4,1% di quelli trattati con il solo durvalumab e nell'11,0% di quelli trattati con sorafenib.

«L’obiettivo di ogni trattamento è quello di migliorare l’efficacia, ma anche di salvaguardare la sicurezza e la qualità di vita dei pazienti. La combinazione STRIDE ha dimostrato di avere un buon profilo di tollerabilità, del tutto adeguato al trattamento di pazienti con questo tipo di tumore che tendono ad essere più fragili, caratterizzati da diverse comorbilità, e che potenzialmente possono essere più soggetti a eventi avversi significativi come il rischio di sanguinamento», ha osservato l’oncologa.



Analisi degli outcome a seconda della funzionalità epatica

Nell’analisi esplorativa presentata al congresso ESMO-GI, gli autori hanno voluto esaminare l’efficacia e sicurezza del regime STRIDE o di durvalumab in monoterapia rispetto a sorafenib in funzione della funzionalità epatica dei pazienti dello studio HIMALAYA al basale, nonché l’andamento della funzionalità epatica nel tempo in questi pazienti.

Questo perché le persone con un carcinoma epatocellulare tendono ad avere una cirrosi epatica sottostante, che porta a una compromissione della funzionalità epatica e a un peggioramento della prognosi.

Inoltre, è noto che le terapie sistemiche possono, da un lato, esacerbare un’epatopatia preesistente e, dall’altro, aumentare il rischio di eventi avversi epatici.

Per la loro analisi, i ricercatori hanno valutato diversi parametri, fra cui l’OS, l’ORR e la sicurezza in base alla funzionalità epatica che avevano i pazienti prima di iniziare il trattamento in studio, valutata mediante il grado ALBI, dove un grado 1 identifica il gruppo a basso rischio, il grado 2 il gruppo a rischio intermedio e il grado 3 il gruppo a rischio più elevato.

La funzionalità epatica basale era simile nei tre bracci di trattamento e, complessivamente, poco meno della metà dei pazienti apparteneva al gruppo con ALBI di grado 2 o 3.



Regime STRIDE valido anche con funzionalità epatica ridotta

Innanzitutto, i miglioramenti dell’OS e della durata della risposta osservati con il regime STRIDE rispetto a sorafenib sono risultati coerenti con quelli osservati nella popolazione complessiva, sia nel sottogruppo con ALBI di grado 1 (HR per l’OS 0,91) sia nel sottogruppo con ALBI di grado 2 o 3 (HR per l’OS 0,87).

Anche il profilo di sicurezza sia del regime STRIDE sia della monoterapia con durvalumab sono risultati simili a quello della popolazione valutata nel suo insieme, a differenza di quanto osservato con sorafenib.

Per finire, i dati evidenziano che il grado ALBI (e quindi la funzionalità epatica) è rimasto stabile nel tempo sia per i pazienti del braccio STRIDE sia per quelli del braccio durvalumab.



In conclusione

«In attesa dell’approvazione, i dati finora presentati confermano la possibilità di avere in futuro una nuova arma terapeutica efficace e sicura per i pazienti affetti da epatocarcinoma non più candidabile a trattamenti curativi o locoregionali», ha concluso Rimassa.

Proprio sulla base dei risultati dello studio HIMALAYA, pochi giorni fa la Food and

drug administration ha dato il via libera negli Stati Uniti alla combinazione di tremelimumab e durvalumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma epatocellulare non resecabile. L’associazione dei due immunoterapici è in fase di studio anche per altri tipi di tumore, tra cui il carcinoma epatocellulare locoregionale, il carcinoma polmonare a piccole cellule e il carcinoma della vescica.

Fonte: pharmastar.it


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