Carcinoma epatobiliare: immunoterapia e gestione multidisciplinare cambiano la storia clinica

Negli ultimi 5 anni il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) e dei tumori delle vie biliari avanzati si è modificato più che nei 20 anni precedenti. La svolta nasce dall’incontro tra nuove terapie immunologiche, dati di sopravvivenza a lungo termine e una diversa organizzazione dei centri che prendono in carico questi pazienti. Questi temi sono stati al centro del simposio “EpatoTalk: nuove prospettive terapeutiche e gestione multidisciplinare del paziente con carcinoma epatocellulare", svoltosi a Genova durante il Congresso SIFO 2025.

Un carico crescente: numeri importanti e pazienti sempre più “giovani”

In Italia, nel 2023, si sono stimate circa 12mila nuove diagnosi di carcinoma epatocellulare, una patologia non rara che riguarda persone spesso ancora in età attiva.

Come ha ricordato Patrizia Nardulli, Direttore della S.C. Farmacia e U.Ma.C.A. dell’IRCCS Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” di Bari, l’epatocarcinoma colpisce soprattutto pazienti tra i 60 e i 70 anni: «Persone che, in condizioni diverse, avrebbero un’aspettativa di vita ancora importante. Pensare a questa malattia come a una condizione sempre più cronicizzabile e, in alcuni casi, potenzialmente avviabile al trapianto, ha un peso enorme dal punto di vista clinico e sociale», ha sottolineato.

Questi tumori nascono quasi sempre da un fegato già malato: epatiti virali (HBV, HCV), sindrome metabolica, obesità, diabete, che progrediscono fino alla cirrosi. Il fegato cirrotico diventa il terreno fertile per l’epatocarcinoma, con un rischio elevato di recidiva anche dopo trattamenti all’apparenza risolutivi.

Dall’assenza di opzioni alle combinazioni di immunoterapia

Per molto tempo, i pazienti con HCC avanzato non hanno praticamente avuto armi realmente efficaci a disposizione. Poi, a partire dal 2007, un primo progresso, con l’avvento di sorafenib, e, successivamente, un’importante accelerazione nel 2020.

Il Professor Pierluigi Toniutto, epatologo e responsabile delle Patologie e Trapianto di Fegato dell’Azienda Sanitaria Universitaria del Friuli Centrale, ha spiegato: «Dopo un lungo periodo di vuoto terapeutico, il 2007 ha rappresentato una prima svolta, con l’introduzione di sorafenib. Tuttavia, abbiamo dovuto attendere circa 13 anni, fino al 2020, per avere la prima combinazione efficace tra un inibitore dell’angiogenesi e un immunoterapico, e poi il 2022 per la prima combinazione di due farmaci immunoterapici approvata in Italia, tremelimumab e durvalumab, il cosiddetto schema STRIDE».

Il progresso non è stato solo “tecnologico”, ma anche numerico: con il regime STRIDE la sopravvivenza globale mediana si attesta intorno ai 16,4 mesi, con il 20% dei pazienti ancora in vita a 5 anni, un risultato mai visto prima nell’HCC avanzato.

Per questo, nelle principali linee guida internazionali, nei pazienti con funzione epatica conservata (Child-Pugh A) la prima linea di terapia prevede il trattamento con una combinazione contenente almeno un immunoterapico (anti-PD-1 o anti-PD-L1). Il trattamento con solo TKI viene considerato come alternativa solo per i pazienti nei quali le combinazioni siano controindicate.

Non solo “qualche mese in più”: l’obiettivo diventa la conversione

La rivoluzione non è solo aritmetica: cambia l’orizzonte stesso della cura. Secondo Toniutto, l’immunoterapia non va vista soltanto come uno strumento per guadagnare tempo. Grazie a risposte molto profonde – fino alla scomparsa della malattia o a una significativa riduzione della massa tumorale – una quota di pazienti, in alcune casistiche fino al 20–25%, può passare da un obiettivo puramente palliativo (“vivere un po’ di più”) a un obiettivo potenzialmente curativo.

Riducendo il tumore, alcuni pazienti inizialmente non candidabili alla chirurgia o al trapianto diventano operabili o trapiantabili. È il concetto di conversione terapeutica: la terapia sistemica “apre la porta” a trattamenti radicali, compreso il trapianto di fegato, che resta in molti casi l’unico intervento davvero definitivo.

Perché il fegato è un bersaglio ideale per l’immunoterapia

Dal punto di vista biologico, il fegato è un organo complesso: ricco di cellule immunitarie, ma anche dotato di una forte tolleranza immunologica, necessaria per gestire il continuo afflusso di antigeni dall’intestino. In presenza di infiammazione cronica, tuttavia, questa tolleranza può finire per favorire lo sviluppo del tumore.

Nardulli ha spiegato che, quando la malattia epatica cronica si prolunga nel tempo, il microambiente del fegato diventa sempre meno favorevole a una risposta immunitaria efficace. L’organo si “abitua” alla presenza dell’infiammazione e, di fatto, tollera anche il tumore, che sfrutta questo stato per crescere indisturbato. L’immunoterapia interviene proprio su questo squilibrio: è come rimettere in equilibrio una bilancia che pende dalla parte del tumore, facendo tornare il peso dalla parte del sistema immunitario.

Il doppio checkpoint: come agisce il regime STRIDE

Tra i regimi più innovativi c’è lo schema STRIDE, approvato in Italia nel 2024: una singola somministrazione di tremelimumab (anti-CTLA-4) seguita da durvalumab (anti-PD-L1) a intervalli regolari.

Questa combinazione agisce su due checkpoint immunitari diversi, in modo sinergico:

– tremelimumab “sblocca” il freno iniziale dei linfociti T, consentendo loro di attivarsi e proliferare all’interno del tumore;

– durvalumab blocca il checkpoint immunitario PD‑L1. Il suo effetto principale è riattivare i linfociti T contro il tumore, mantenendo attive le cellule T già attivate durante il priming.

Il risultato è una risposta immunitaria più intensa e duratura, con maggiori possibilità di controllo della malattia nel lungo termine.

Parlare di numeri che abbiano senso per chi è malato

Se i risultati cambiano, deve cambiare anche il modo di raccontarli ai pazienti. Su questo ha insistito il professor Alberto Sobrero, Direttore del Dipartimento emato-oncologico dell’Ospedale San Martino di Genova.

Nella pratica quotidiana, ha ricordato Sobrero, i clinici sono abituati a ragionare in termini di mediane di sopravvivenza o Hazard Ratio: strumenti indispensabili per la ricerca, ma difficili da tradurre nella vita reale di chi ha appena ricevuto una diagnosi di tumore avanzato. Un paziente non vuole solo sapere quanti mesi in più vivrà “in media”, ma se ha una chance concreta di essere vivo tra 3, 5 o 10 anni.

Sobrero ha richiamato il significato autentico della Evidence Based Medicine: «L’Evidence Based Medicine non è l’applicazione meccanica delle linee guida. È la somma di tre elementi: il giudizio clinico del medico, le evidenze scientifiche e i valori e le priorità del paziente. Solo integrando questi tre aspetti si arriva a una decisione veramente condivisa».

In questa prospettiva, i dati a lungo termine – come la sopravvivenza a 5 anni – diventano centrali. Dire a un paziente che la probabilità di essere vivo a 5 anni passa dall’1% al 2% ha un impatto limitato; dire che passa dal 9% al 20%, come osservato nello studio STRIDE, cambia invece la percezione del beneficio, offrendo un orizzonte più concreto e comprensibile.

Non basta il farmaco: servono centri organizzati e team multidisciplinari

Anche il miglior farmaco rischia di perdere parte del suo valore se non viene inserito in un percorso di cura strutturato. Lo ha ricordato il Dottor Maurizio Russello, direttore dell’Unità di Epatologia dell’ARNAS Garibaldi di Catania, centro riconosciuto come eccellenza per il tumore del fegato.

Russello ha sottolineato che l’epatocarcinoma nasce quasi sempre in un fegato cirrotico e che questo rende l’approccio multidisciplinare non solo auspicabile, ma indispensabile. Ogni paziente con diagnosi di HCC dovrebbe essere discusso da un team multidisciplinare non solo all’inizio, ma in tutti i momenti chiave del percorso terapeutico.

Il trattamento dell’HCC è ormai davvero multimodale: trapianto di fegato, resezione chirurgica, trattamenti loco-regionali mininvasivi, terapie sistemiche (inclusa l’immunoterapia), spesso combinate in sequenza o in parallelo. Alcuni pazienti, dopo una buona risposta alla terapia sistemica, possono “scalare” di stadio e raggiungere l’eleggibilità a trattamenti loco-regionali o al trapianto. Le evidenze mostrano che i pazienti gestiti da un team multidisciplinare hanno una sopravvivenza maggiore rispetto a quelli trattati in centri anche validi, ma senza un approccio integrato.

Dal PDTA alla certificazione: un modello che fa scuola

Per ridurre le differenze tra territori, un progetto nazionale – sostenuto da AstraZeneca e coordinato da IQVIA – ha coinvolto 13 centri italiani nella definizione di un modello condiviso per la presa in carico dell’HCC.

Russello ha raccontato che il lavoro parte dall’analisi dell’epidemiologia locale e delle risorse di ciascun ospedale. Su questa base viene costruito un Percorso Diagnostico-Terapeutico Assistenziale (PDTA) il più possibile aderente alle linee guida internazionali, con indicatori di performance ben definiti (di processo, di outcome, di equilibrio economico, di volume). Questi indicatori costituiscono il cuore del percorso di certificazione esterna.

«Nel 2023 – ha ricordato Russello – abbiamo ottenuto la nostra prima certificazione, confermata nel 2024 e nel 2025. La certificazione non è un’etichetta, ma un impegno continuo a misurare ciò che facciamo, a tracciarlo e a migliorarlo. Solo ciò che è descritto e misurato può essere davvero compreso e migliorato».

Il farmacista: da figura “dietro le quinte” a partner clinico

Nel dibattito è emerso con forza anche il ruolo del farmacista ospedaliero nel gruppo multidisciplinare. Se le linee guida non lo prevedono formalmente nel core team, la pratica clinica lo sta portando sempre più al centro.

Russello ha ricordato che le linee guida definiscono un nucleo minimo di specialisti (epatologo, chirurgo, radiologo interventista, oncologo), ma ha ribadito che oggi il farmacista è, di fatto, indispensabile: senza una farmacia ospedaliera integrata e un farmacista coinvolto nella gestione delle terapie sistemiche e dei trial clinici, l’intero modello di cura rischia di bloccarsi. Nardulli, dal canto suo, ha sottolineato come, con un panorama terapeutico sempre più complesso – immunoterapia, terapie loco-regionali, chirurgia, trapianto – il farmacista debba essere presente sin dall’inizio, non solo per gli aspetti logistici o economici, ma anche per contribuire alle scelte strategiche e regolatorie.

Una rivoluzione in corso, non ancora conclusa

In poco più di 5 anni l’epatocarcinoma è passato dall’essere un tumore con opzioni quasi esclusivamente palliative a una patologia per cui, in una quota crescente di pazienti, si può cominciare a parlare di sopravvivenza a lungo termine e, in casi selezionati, di potenziale cura.

La combinazione di immunoterapia di nuova generazione, dati maturi nel lungo periodo, modelli organizzativi certificati e multidisciplinari, coinvolgimento strutturato del farmacista ospedaliero, sta ridisegnando il modo in cui questi pazienti vengono seguiti.

La rivoluzione è avviata. La sfida, ora, è fare in modo che questi progressi diventino davvero accessibili a tutti, indipendentemente dal luogo in cui una persona vive e dal centro al quale si rivolge.

Fonte: pharmastar.it