Colangite biliare primitiva: saroglitazar migliora la risposta clinica in oltre la metà dei pazienti. #EASL2026

Una nuova speranza emerge per i pazienti affetti da colangite biliare primitiva (PBC), malattia epatica cronica che spesso non risponde adeguatamente alla terapia standard con acido ursodesossicolico. I risultati dello studio internazionale di fase III EPICS-III mostrano che il saroglitazar, innovativo farmaco orale a duplice azione sui recettori PPAR, è in grado di migliorare significativamente i parametri biochimici della malattia. Oltre il 56% dei pazienti trattati ha raggiunto una risposta clinica significativa dopo un anno, rispetto a meno del 10% del gruppo placebo, aprendo nuove prospettive terapeutiche in un’area di forte bisogno clinico. I risultati dello studio sono stati presentati durante il congresso annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL) a Barcellona.

Un nuovo protagonista nella lotta contro la colangite biliare primitiva

La ricerca clinica nel campo delle malattie epatiche continua a produrre risultati promettenti e uno dei più interessanti arriva dallo studio EPICS-III, che ha valutato l’efficacia del saroglitazar nei pazienti affetti da colangite biliare primitiva (PBC).

I dati presentati indicano che questo nuovo trattamento orale potrebbe rappresentare una svolta per una quota significativa di pazienti che non ottengono benefici sufficienti dalla terapia standard.

La colangite biliare primitiva è una malattia autoimmune cronica caratterizzata dalla progressiva distruzione dei piccoli dotti biliari all’interno del fegato. Il conseguente accumulo di bile provoca infiammazione persistente, fibrosi e, nei casi più avanzati, cirrosi epatica.

La patologia colpisce prevalentemente le donne e rappresenta una sfida terapeutica importante, soprattutto perché circa il 40% dei pazienti non risponde adeguatamente all’acido ursodesossicolico (UDCA), trattamento di prima linea, mentre un ulteriore 5-10% non riesce a tollerarlo.

In questo contesto si inserisce il saroglitazar, una molecola innovativa appartenente alla classe degli agonisti duali dei recettori PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors), già oggetto di studio in altre patologie metaboliche ed epatiche. Secondo Raj Vuppalanchi dell’Indiana University School of Medicine, il farmaco combina una potente attività agonista sul recettore PPAR-alfa con un profilo di sicurezza favorevole e una semplice somministrazione orale giornaliera da un milligrammo, caratteristiche che lo rendono particolarmente interessante per la pratica clinica.

I risultati dello studio EPICS-III: efficacia rapida e duratura

Lo studio di fase III ha coinvolto 148 pazienti adulti provenienti da Argentina, Islanda, Turchia e Stati Uniti. Tutti presentavano livelli elevati di fosfatasi alcalina (ALP) nonostante almeno dodici mesi di trattamento con UDCA oppure erano impossibilitati a proseguire la terapia a causa di problemi di tollerabilità.

I partecipanti sono stati randomizzati con un rapporto di due a uno per ricevere saroglitazar oppure placebo per un periodo di 52 settimane. L’obiettivo principale era verificare il raggiungimento di una risposta biochimica definita da tre criteri contemporanei: riduzione della fosfatasi alcalina al di sotto di 1,67 volte il limite superiore della norma, diminuzione di almeno il 15% rispetto ai valori iniziali e bilirubina totale entro i limiti normali.

I risultati sono stati particolarmente significativi. Dopo un anno di trattamento, il 56,7% dei pazienti trattati con saroglitazar ha raggiunto la risposta biochimica prevista, contro appena il 9,8% dei soggetti che avevano ricevuto placebo. La differenza statistica è risultata altamente significativa.

Ancora più interessante è stata la rapidità dell’effetto terapeutico. Già dopo otto settimane di trattamento oltre la metà dei pazienti in terapia attiva aveva raggiunto i criteri di risposta, mentre nel gruppo placebo la percentuale si fermava al 2%. Tale beneficio si è mantenuto costante per tutta la durata dello studio.

L’effetto del farmaco si è tradotto anche in una marcata riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina, biomarcatore fondamentale nella valutazione della progressione della malattia. A 52 settimane i pazienti trattati con saroglitazar hanno registrato una diminuzione media del 33,5%, mentre nel gruppo placebo si è osservato addirittura un incremento medio del 6,5%.

Un ulteriore dato rilevante riguarda la normalizzazione completa dei livelli di ALP, obiettivo particolarmente difficile da raggiungere nella pratica clinica. L’8,2% dei pazienti trattati con il farmaco ha ottenuto una normalizzazione completa, risultato non osservato in alcun soggetto del gruppo placebo.

Le analisi dei sottogruppi hanno evidenziato come i pazienti con livelli iniziali di ALP inferiori a tre volte il limite superiore della norma abbiano ottenuto risultati ancora più favorevoli, con tassi di risposta superiori all’80%. Anche nei pazienti con valori più elevati si è comunque osservata una tendenza positiva, sebbene il numero limitato di soggetti non abbia consentito di raggiungere la significatività statistica.

Sicurezza, tollerabilità e prospettive regolatorie

Un aspetto fondamentale nella valutazione di qualsiasi nuova terapia riguarda la sicurezza. Anche sotto questo profilo il saroglitazar ha mostrato risultati incoraggianti. Gli eventi avversi emersi durante il trattamento sono stati frequenti in entrambi i gruppi, come spesso accade negli studi sulla PBC, ma senza differenze clinicamente preoccupanti.

Tra gli effetti indesiderati più comuni figuravano prurito, cefalea e ipertensione. Curiosamente, il prurito, sintomo particolarmente fastidioso e frequente nella colangite biliare primitiva, è stato riportato con una frequenza inferiore nel gruppo trattato rispetto al placebo.

L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è risultata rara e sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi. Alcuni segnali di attenzione sono emersi riguardo all’incidenza delle fratture ossee, leggermente più frequenti tra i pazienti trattati con saroglitazar, ma il numero assoluto di casi è rimasto limitato.

Particolarmente rassicurante è stata l’assenza di eventi severi come rabdomiolisi, danno epatico indotto dal farmaco o violazioni dei criteri di Hy’s Law, considerati indicatori di tossicità epatica grave. Anche gli aumenti della creatinina e il guadagno ponderale significativo sono risultati comparabili al placebo.

Secondo gli autori, alcuni fattori potrebbero aver influenzato i risultati complessivi dello studio. In particolare, l’elevata presenza di pazienti di origine ispanica potrebbe aver contribuito a ridurre i tassi globali di risposta. Come sottolineato da Vuppalanchi, questi soggetti presentavano una storia di malattia più lunga e anni di trattamento con UDCA senza un adeguato controllo dei livelli di ALP, configurandosi quindi come una popolazione particolarmente difficile da trattare.

Le prospettive future appaiono comunque molto promettenti. La Food and Drug Administration statunitense ha già concesso al dossier di registrazione del farmaco per la PBC la procedura di Priority Review, riservata ai trattamenti considerati particolarmente rilevanti per bisogni medici insoddisfatti. Una decisione definitiva dell’agenzia regolatoria è attesa entro il 27 novembre 2026.

Parallelamente, il saroglitazar continua a essere studiato anche in altre condizioni patologiche, tra cui la dislipidemia associata al diabete di tipo 2 e diverse malattie epatiche croniche, ampliando ulteriormente il potenziale campo di applicazione della molecola.

Una nuova opportunità terapeutica per una malattia difficile da trattare

I risultati dello studio EPICS-III rappresentano una delle novità più rilevanti emerse recentemente nel panorama delle malattie epatiche autoimmuni. Per i pazienti affetti da colangite biliare primitiva che non rispondono adeguatamente all’acido ursodesossicolico o che non riescono a tollerarlo, il saroglitazar potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica efficace, semplice da assumere e caratterizzata da un profilo di sicurezza favorevole.

La rapidità della risposta, il significativo miglioramento dei marcatori biochimici e l’elevata percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi clinici rendono, secondo gli autori, questo farmaco uno dei candidati più promettenti nel trattamento della PBC. In attesa della decisione finale delle autorità regolatorie, la comunità scientifica guarda con crescente interesse a una terapia che potrebbe modificare in modo sostanziale la gestione di una malattia cronica ancora oggi gravata da importanti limiti terapeutici.

Fonte: pharmastar.it